昨日开发迷幻蘑菇有效成分塞拉西滨(psilocybin)的公司Compass宣布FDA已经允许该药物开始抗抑郁二期临床试验。该试验将招募216位对已有药物耐受抑郁病人，将在北美欧洲的十几个试验中心进行。如果这个试验成功该公司准备开始三期临床。

药源解析

抑郁是当今最大致残疾病之一，但因机理复杂、临床前模型不可靠已经没有什么人开发此类药物。最近只有Sage的别孕烯醇酮平台产生两个可能用于产后抑郁和重度抑郁的新机理药物，有望近期上市。另一个来自毒品的药物氯胺酮(俗称K粉)的一个纯对映体吸入剂型也在成人顽固性抑郁三期临床产生阳性结果，但这个产品副作用不小。这个纯对映体制剂获得FDA突破性药物地位。

塞拉西滨是一个磷酸前药，在体内水解成一个5-羟色胺类似物(4-羟二甲色胺)。可以想象这个化合物与14个5-羟色胺受体和类似的GPCR如多巴胺受体都会有不同程度结合，是绝对的多机理药物(polypharmacology)。4-羟二甲色胺还会继续代谢生成其它化学活性物质，可能与多种蛋白产生非特异反应。塞拉西滨的低选择性和化学活性代谢产物令这个产品的毒副作用成为一个重要开发障碍。

迷幻蘑菇是个常见毒品，令人产生幻觉和解离性障碍，所以有理论认为这东西可以重启人脑设置、令中枢疾病患者重新格式化大脑硬盘。早就有个例报道这东西对治疗抑郁很有效，小型临床研究显示塞拉西滨确实疗效显著。去年一个19人参与的临床研究显示两次给药(间隔一周)后所有患者用药后都症状缓解、一半患者疗效持续5周。当然抑郁症安慰剂效应很大，所以这种没有对照的试验本身意义有限。但是监测脑内血流和供氧的功能核磁共振成像(fMRI)研究显示该药物可以降低杏仁核血流，而这个指标是其它抗抑郁药物的疗效标记之一，这为塞拉西滨增加了可信度。另一个双盲对照试验也显示单次给药即可产生显著、持久抗抑郁疗效，6个月跟踪时80%患者仍然有效，但1/3患者血压升高。

毒品变药品虽然不能说是象雨后的蘑菇，但现在也已有几个成功案例。除了上面的氯胺酮，来自大麻的大麻二酚液体制剂Epidiolex已经被FDA批准用于治疗两岁以上儿童的Lennox-Gastaut 和Dravet 综合征。迷幻蘑菇是个常见毒品所以使用人群较大、当然也包括一些抑郁患者。从临床寻找先导物曾是一个主流模式，但随着生物学的飞速进展很多疾病已经摆脱了这个守株待兔的被动模式。但对于机理复杂的疾病如抑郁和5-腔色胺这样选择性差、评价难度大的药物这个模式依然可能是最有效的药物发现手段。如果一个药物在临床显示疗效和安全性，临床前动物模型表现多恶劣、选择性多差就都成了小毛病。当然多数化合物从伦理考虑不能随便给人使用，而毒品虽然也不安全但因屡禁不止竟阴差阳错成为一个独特筛选药物平台。