儿童研究医院的研究人员已经完成了对常见儿科实体肿瘤的最全面分析,找出了目标的弱点,以及目前正处于临床试验中的有前途的精准医学。该研究结果发表于今天的癌症细胞杂志。
该研究是St.Jude儿童研究医院-华盛顿大学儿科癌症基因组计划的一部分,专注于肌肉和软组织肿瘤横纹肌肉瘤。肿瘤发生在全国约350名儿童和青少年中。肿瘤尚未扩散的患者的治愈率为75%,但转移性疾病患者或肿瘤复发患者的长期生存率为30%或更低。对于这些高风险患者,15年内总体生存率没有显着改善。
“最近的技术进步使我们能够广泛了解横纹肌肉瘤,以更好地了解其细胞来源,并确定并优先考虑超出躯体(肿瘤)突变的脆弱性,”圣裘德助理成员,医学博士Elizabeth Stewart说。肿瘤科。斯图尔特,王宏博士,圣裘德的陈翔博士和圣犹达的前任贾斯蒂娜麦克沃伊博士是共同的第一作者。
研究人员发现了几种在肿瘤细胞中被破坏的信号通路。AZD1775或adavosertib抑制一种新发现的破坏途径中的酶。接下来进行了广泛的临床前测试,结果促使儿童肿瘤学组扩大了AZD1775和化疗药物伊立替康的多中心I/II期临床试验,以包括高风险的小儿横纹肌肉瘤患者。
“这项研究提供了一个模板,用于探索实体肿瘤的起源和脆弱性,不仅可以观察体细胞突变,还可以观察表观遗传变化以及这些变化如何在蛋白质表达和活性中发挥作用的差异,”资深和相应的作者迈克尔说。Dyer,博士,St.Jude发育神经生物学系主任和霍华德休斯医学研究所研究员。“该研究还强调了临床前模型和广泛的临床前测试如何帮助优先化和简化药物开发。”
华盛顿大学麦克唐纳基因组研究所技术发展主任罗伯特富尔顿说:“随着基因组测序技术的改进,我们不断学习新的信息-不仅仅是关于某些癌症的基因改变,还有关于由癌症破坏的表观遗传变化和途径。”“这些知识对于开发更有效的药物和治疗策略至关重要。”
发现
该研究广泛分析了横纹肌肉瘤中破坏的细胞信号通路,包括新发现的G2/M通路和未折叠的蛋白反应通路。该分析还证实了先前有关RAS途径在横纹肌肉瘤中失调的报道。AZD1775抑制G2/M途径中的酶(WEE1),这有助于调节细胞分裂,这是一种在癌症中被破坏的过程。相反,未折叠的蛋白质反应途径参与蛋白质折叠,这有助于维持细胞稳态。
AZD1775通过广泛的临床前试验确定了治疗高风险横纹肌肉瘤的潜力,该试验始于筛选超过1,700种药物-肿瘤组合。
该测试最终涉及跟踪数百只具有在肌肉中生长的人类横纹肌肉瘤肿瘤的小鼠中的几种有希望的候选药物的安全性和有效性。这些肿瘤称为原位患者来源的异种移植物,为药物的临床前试验提供了更为现实的模型。
随着破坏的途径,研究人员发现横纹肌肉瘤的两个主要变种-胚胎和肺泡-发生在不同的发育时间点。“我们知道胚胎和肺泡横纹肌肉瘤涉及不同的突变,通常发生在身体的不同部位,并且在不同年龄的儿童中最常见,”斯图尔特说。“现在我们有证据表明它们涉及在不同发育阶段活跃的基因,随着细胞变得更加专业化,肺泡横纹肌肉瘤在发育计划中进一步发生。”
挑战
该研究以分析的广度和深度着称。
自2010年推出以来,儿科癌症基因组计划已对700名年轻癌症患者(包括横纹肌肉瘤患者)的完整正常和癌症基因组进行了测序。
该研究扩展了该项目,包括全基因组亚硫酸氢盐测序和染色质免疫沉淀(ChIP),以研究肿瘤和正常组织的表观遗传差异。表观基因组包括化学标签,如甲基,附着在DNA和组蛋白上,可以打开和关闭基因以调节蛋白质的表达。
研究人员使用其他方法,包括RNA测序,比较基因表达和量化蛋白质表达(蛋白质组)和活性(磷酸化蛋白质组)。“蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学分析使我们有可能仔细研究有助于解释肿瘤形成的途径。提供对潜在漏洞的洞察,“斯图尔特说。王,第一作者之一,领导了这一努力。
分享
像横纹肌肉瘤这样的小儿实体瘤是罕见的,研究人员需要更好地了解和治疗这些疾病的组织样本。
本研究中的肿瘤组织来自原位患者来源的异种移植物。这些样本是St.Jude的一项更大规模的持续努力的一部分,由St.Jude肿瘤科的Dyer和Alberto Pappo博士领导。目标是与世界各地的研究人员分享这些原位患者衍生的横纹肌肉瘤和其他儿科实体肿瘤的异种移植物,以加快可以改善患者预后的努力。
样本和相关科学数据可通过位于St.Jude的儿童实体肿瘤网络向全世界的研究人员提供。资源没有义务与St.Jude科学家合作。
研究人员还可以通过St.Jude开发的在线PeCan门户网站访问研究数据。
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