研究人员揭示了对1型肌强直性营养不良（DM1）中可能导致危及生命的心脏相关事件的新见解。该研究发表在美国心脏协会杂志上，该研究表明，在患有这种疾病的患者中观察到的基因Scn5a的错误拼写可以重现患者心脏功能缺陷。研究结果强调了与DM1相关的非突变机制以及可能的其他类型的心律失常，并为新的干预措施开辟了可能性。
 
“DM1中的心脏事件是该疾病死亡的第二大原因。超过50％的DM1患者存在心脏导电缺陷和心律失常，但目前尚不清楚是什么原因导致它们，”相应的作者Thomas A博士说。Cooper，贝勒医学院分子和细胞生物学以及分子生理学和生物物理学的病理学和免疫学教授。
 
DM1是一种进行性多系统疾病，是成人中最常见的肌营养不良症，影响全世界8,000个人中的1个。该疾病的一个主要特征是破坏称为选择性剪接的过程。
 
在正常发育期间，可变剪接介导胎儿中表达的蛋白质形式转换成成人中表达的不同形式的相同蛋白质。在DM1中，一部分基因未能经历正常的选择性剪接过渡到成人形式。因此，成人组织表达一些蛋白质的胎儿形式，这些蛋白质不能满足成人组织所需的功能。
 
在DM1中错误拼写的蛋白质之一是Scn5a，一种在心肌中强烈表达的钠通道，对心脏的正常电活动至关重要。心肌细胞中钠通道蛋白功能失常与导致心源性猝死的心律失常和心功能不全有关。尽管这些研究显示胎儿形式的Scn5a与DM1中的心脏缺陷之间存在关联，但它们并未表明一种形式导致另一种。
 
为了确定胎儿形式的Scn5a是否会引起类似于DM1中观察到的心脏缺陷，Cooper和他的同事在成年小鼠中表达了胎儿形态，然后广泛地表征了心脏功能。
 
Missplicing Scn5a改变心脏功能
 
使用CRISPR技术，Cooper和他的同事们移除了含有成人形式Scn5a的基因片段。因此，发育中的小鼠在成年后表达胎儿Scn5a。然后，研究人员应用各种检测方法来测量心脏电传导特性的变化，包括传导速度和对心律失常的易感性。
 
“我们发现表达胎儿形式的Scn5a的小鼠的心脏表现与正常小鼠的表现不同，”第一作者Paul D.Pang说，他是贝勒综合分子和生物医学科学计划的博士后研究员。“在表达胎儿Scn5a的心脏中，传导速度较慢，心律失常更容易发生。”
 
“我们在小鼠中复制了心脏功能缺陷，通过在选择性剪接中进行这种改变来观察DM1，这支持了这样的假设：Scn5a的选择性剪接是与疾病相关的心脏问题的一个因素，也可能是与其他疾病相关的心律失常。“Cooper说道，他也是S.Donald Greenberg和R.Clarence以及Irene H.Fulbright教授，也是Baylor的Dan L Duncan综合癌症中心的成员。”
 
接下来，研究人员计划探索将胎儿形态的Scn5a改回成人形式有助于恢复正常心脏功能的可能性。