Ardelyx公司今天宣布，用于治疗高磷血症或血清磷升高的新型作用机制已发表在同行评审期刊“ 科学转化医学”上。Tenapanor是一种钠/氢交换3(NHE3)抑制剂，目前正在进行第二阶段3登记试验PHREEDOM试验，用于治疗患有透析的终末期肾病(ESRD)患者的高磷血症。这篇题为“通过tenapanor抑制胃肠道中的钠/氢交换剂3降低细胞旁磷酸盐渗透性”的论文可以在该出版物的当前在线版本中获得。

“对tenapanor机制的阐释是我们领域的一个里程碑式的发现，使我们完全重新思考我们对磷酸盐的理解运输和吸收，“丹佛肾脏病研究临床研究主任，PHREEDOM试验研究员Geoff Block医学博士说。”几乎所有ESRD患者的血清磷水平升高，如果通过饮食改变和处方药不能妥善处理这个问题，可导致患者的发病率和死亡率增加。今天，我们唯一的治疗选择是使用磷酸盐结合剂，这在大多数患者中不足以降低血清磷，并且伴随着许多挑战，包括由于每天必须服用大量药丸而导致的低顺应性。，显着的耐受性问题和与患者安全有关的长期问题。我相信tenapanor可以改变我们的治疗方法并为患者提供显着的益处，

Ardelyx科学家与全球学术专家合作，利用体内研究啮齿动物以及Ardelyx基于人类干细胞的转化技术Ardelyx原代肠细胞和结肠细胞培养系统(APECCS)建立了tenapanor减少胃肠道磷酸盐吸收的机制。 。在过去，文献描述了肠道中磷酸盐吸收的两种途径：活性跨细胞运输直接通过肠道内的细胞和被动细胞旁通量通过细胞之间的紧密连接蛋白质孔。从历史上看，科学几乎专注于跨细胞转运途径，其中特定的转运蛋白将磷酸盐带入肠道细胞并进入血液。Ardelyx” 研究结果表明，人体内的磷酸盐吸收实际上主要通过动态调节的细胞旁路径发生。磷酸盐通量的这种途径受到tenapanor的抑制，其方式似乎对磷酸盐具有很大的特异性，而其他离子和大分子的总体吸收似乎不受影响。Tenapanor的磷酸盐机制是由于它对NHE3的直接作用，NHE3从肠腔内交换钠作为细胞内质子。通过tenapanor对NHE3的抑制导致细胞中的质子保留，其调节紧密连接蛋白以降低对磷酸盐的渗透性，从而减少细胞旁磷酸盐的吸收。最近才认识到紧密连接孔的渗透特性的动态调节，

Tenapanor的新作用机制已经转化为人类血清磷的显着降低，正如Ardelyx的第一项3期临床研究结果所报告的，该研究评估了治疗透析中ESRD患者的高磷血症的tenapanan。该试验符合其主要终点，证明从8周治疗期结束至4周随机停药期结束时，合并的tenapanor治疗患者和安慰剂治疗患者之间血清磷变化存在统计学显着差异，在响应者群体中。Tenapanor在试验中也具有良好的耐受性，由于治疗期间GI相关的不良事件导致有限的中断，并且在随机戒断期内没有与GI事件相关的中断。

“Tenapanor通过紧密连接调制降低磷酸盐的动力机制仅用两个小药丸就有可能提供一种先进的方法来治疗这个庞大且不断增长的患者群体，”David Rosenbaum博士评论道，首席医师Ardelyx的开发官员。“这份重要的出版物展示了我们对科学创新的承诺，对肠道生物学和化学能力的独特见解，使我们能够设计和优化肠道限制化合物.Tenapanor，如果获得批准，将提供一种全新的治疗ESRD患者的方法需要一种方便，有效和可耐受的药物来管理磷。“Ardelyx的第3阶段PHREEDOM试验正在招募患者，该公司预计将在2019年报告该注册研究的结果。

关于hyperphosphatemia

磷是大多数细胞过程所需的重要元素，几乎存在于西方饮食中的每一种食物中，并且在肾功能正常的个体中，过量的膳食磷被肾脏有效去除并排泄在尿液中。在肾功能正常的成人中，正常血清磷水平为2.5至4.5 mg / dL。根据KDIGO指南，当肾脏衰竭时，升高的磷会变得有害，并且当血清磷水平高于4.5 mg / dL时被诊断为高磷血症。虽然患者的终末期肾病(ESRD)靠血液透析来消除有害物质，这些患者不能充分地处理一个典型的每日摄入磷酸盐和管理磷水平必须采用其他手段。除透析外，ESRD 患者被放在限制性低磷饮食和目前处方药叫磷酸盐结合剂，唯一的干预目前市售的高磷血症的治疗。