上周五，美国FDA正式拒绝了默克降糖药Januvia（捷诺维，通用名：Sitagliptin，西他列汀）及其组合制剂Janumet 、Janumet XR的补充适应证申请（sNDAs）。Januvia在一个叫做TECOS的IV期安全性临床试验中显示，与安慰剂相比没有增加心血管事件风险，在次要终点中也没有增加心衰住院风险。因此默克一直希望在Januvia标签中增加"无心脏安全性问题"，但是FDA因为种种原因拒绝了该请求。

       TECOS是一项大型、国际多中心的临床试验，纳入了既往发生过心肌梗死、或经皮冠状动脉介入治疗、或冠状动脉旁路移植术、或冠状动脉狭窄、或脑卒中、或短暂脑缺血发作、或颈动脉狭窄、或周围血管疾病、或有心衰病史的病人，结果发现西格列汀跟与安慰剂相比，并没有使心血管事件的发生风险增加。

       Januvia是全球上市的首个DPP-4（二肽基肽酶-4）抑制剂类降糖药，用于治疗2型糖尿病，2006年11月首先在美国获批上市，2007年通过了欧洲批准，目前已在全球80多个国家获得批准，约120万糖尿病患者从中受益。自上市以来，以Januvia为代表的DPP-4抑制剂就长期占据口服降糖药老大位置，2015年Januvia及其组合制剂Janumet的合计销售额共60.14亿美元，直逼降糖药头牌Lantus。

       DPP-4抑制剂通过选择性抑制DPP-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽（GIP）水平，从而调节血糖。其可单独使用，也可以与其他口服降糖药联用，该类抑制剂作用机制比较独特，具备不产生低血糖、不引起体重增加、副作用小以及引起胃肠道不良反应发生率很低等诸多优点。然而，DPP-4抑制剂格列汀类对于心血管系统的影响存在很多争议。

       格列汀类根据药效动力学特点分为拟肽类和非拟肽类，两者对心血管系统的影响不尽相同。去年，美国FDA发布了一则针对DPP-4抑制剂的警告，指出阿斯利康的Onglyza（安立泽，通用名：Saxagliptin，沙格列汀）和武田制药的Nesina（通用名：alogliptin，阿格列汀）作为降糖药物可能会引起患者心衰，尤其是对于那些本就存在心血管疾病或肾衰的患者。

       同时，沙格列汀与二甲双胍缓释制剂（Kombiglyze XR）、阿格列汀与二甲双胍（Kazano）以及阿格列汀与吡格列酮（Oseni）这些含有多种成分的DPP-4抑制剂都在研究中也被证实会对患者的心血管造成压力。

       相比之下，Januvia的"无心脏安全性问题"显得十分难能可贵，对于默克公司可以说是"一箭双雕"。一方面，Januvia相比同为DPP-4抑制剂的Onglyza和Nesina来说，更为安全；另一方面，Januvia对抗其他类型降糖药比如礼来和勃林格殷格翰的SGLT-2抑制剂Jardiance以及诺和诺德的GLP-1受体激动剂Victoza时，更有筹码。其中，Jardiance（恩格列净）和Victoza（利拉鲁肽）临床试验结果显示在降低心血管风险上优效于安慰剂。

       值得一提的是，国际知名医药资讯公司EvaluatePharma对2022年糖尿病药物TOP10进行了预测，分析认为Jardiance届时将成为全球降糖药老大，而Lantus由于专利到期跌至第6，SGLT-2抑制剂后来居上，在TOP5中独占2席。同时2022年各类降糖药的市场份额预测结果显示，胰岛素在2022年仍是所有糖尿病药物中市场份额最大的一类，GLP-1受体激动剂扩容迅速，市场份额仅次于胰岛素，DPP-4抑制剂则被SGLT-2抑制剂拉下马，到时候SGLT-2抑制剂将成为全球最畅销的口服降糖药。

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、最新药研动态等。