众所周知，癌症涉及不受控制的细胞生长，并且在Hippo途径中已知的调节器官大小的生物途径也参与癌症。进一步知道，该途径中的主要参与者YAP可驱动多种类型的肿瘤。现在，波士顿儿童医院的研究人员已经解决了一个持续存在的问题：如何将这些知识转化为实际的药物目标。在11月16日发表于Nature Communications的一项研究中，他们表明YAP主要通过另一个名为NUAK2的下游玩家起作用，该玩家很容易被小分子灭活。

波士顿儿童干细胞研究项目的高级研究作者Fernando Camargo博士说：“Hippo途径，特别是YAP，很难用药物治疗。”“这是第一次'可药物'分子的示范，可以针对由YAP驱动的任何类型的肿瘤。”

Camargo补充说，尽管这项研究涉及肝癌，但研究结果可能与许多YAP驱动的口腔癌，头颈部鳞状细胞癌，胰腺癌，卵巢癌和鳞状细胞皮肤癌有关。该团队希望在未来的研究中对此进行测试。

寻找可药物治疗癌症的目标

YAP是一种转录因子，一种被认为是“不可遏制的”的靶标，因为转录因子缺乏能够使药物与它们结合的结构特征。但YAP反过来又调节了许多其他基因的活性，Camargo实验室的Wei-Chien Yuan博士开始着手识别这些基因，希望找到其他目标。

使用人类肝癌细胞系和肝癌小鼠模型，Yuan结合了几项检测，以确定下游基因YAP的影响。她找到了14个，然后将她的搜索范围扩大到了激酶，这些酶特别适合用作毒品。只有一个出现：NUAK2。

进一步的实验表明，NUAK2(也称为蔗糖非发酵[SNF1]样激酶，或SNARK)对于人癌细胞系中YAP驱动的生长和小鼠模型中的肝癌增殖是至关重要的。

最后，他们发现使NUAK2失活的小分子化合物强烈抑制了YAP驱动的癌细胞增殖和肝脏过度生长。

Camargo说，瞄准NUAK2还有一个额外的好处，他也是Dana-Farber/波士顿儿童癌症和血液疾病中心的附属机构。“它反馈进一步激活YAP本身，因此抑制NUAK2会进一步降低YAP的活性，这正是你想要的。”

未来的计划

袁和她的同事现在希望扩大他们的发现。

“我们知道抑制NUAK2可以治疗肝癌。我们现在需要了解其他癌症中是否存在相同的机制，”Camargo说。

他们还计划修改他们的小分子，最初是在Dana-Farber癌症研究所的Nathanael Gray博士的实验室中合成的。

“我们希望看看我们是否能让这种化合物更具选择性，”该报的第一作者袁说。“它有其他非特定目标，所以我们需要对其进行修改以使其可用。”

成长心态

YAP的故事始于十多年前，随着大小控制途径Hippo的发现而得名-因为在果蝇中操纵它会导致巨大肿瘤的生长，超大的眼睛和翅膀是正常大小的八倍。还发现在河马中有缺陷的较大动物身体部位过度生长，而Camargo表明，激活YAP可使小鼠肝脏的大小增加四倍。Hippo和YAP后来成为癌症研究人员的兴趣所在。