加州大学旧金山分校的科学家们已经弄明白了为什么一些肺癌在最初对有针对性的治疗做出反应后会产生耐药性。他们说，在这个过程中，他们设计了一种新的双管齐下的方法，在实验室对这些癌症进行了有效的治疗，并为精密医学的未来带来了巨大的希望。这一发现在11月26日发表在“华尔街日报”上的一项研究中得到了详细的阐述。自然医学.

癌症精良治疗

某些肺癌的特征是一种叫做EGFR的蛋白质发生突变。正常情况下，EGFR在一个复杂的分子回路中充当“开关，它告诉细胞什么时候适合生长和分裂(ON)，什么时候不(关闭)。虽然电路一般知道什么时候关闭自己，但在肺中发现了EGFR的变异形式。癌被困在“ON”的位置上。这导致细胞异常增殖，并将健康组织转化为癌症。

尽管科学家们已经开发出了设计药物目标突变的EGFR并激活肿瘤这些治疗效果很难持续，即使连续三代进行了针对突变蛋白的越来越有效的精确治疗，结果都是一样的：最多18个月的缓解后再复发。当肿瘤复发时，它具有抗药性，而且比以往任何时候都更具有侵略性。

“精确医学的承诺是，它允许医生使用针对病人独特癌症形式的药物来治疗病人。但是，对于所有的炒作，精密医学往往无法发挥其潜力。这是一个需要解决的不幸的临床现实，“UCSF生物工程和治疗科学副教授、这项新研究的资深作者Sourav Bandyopadhyay博士说。

Bandyopadhyay说，将精确治疗的承诺与其实际疗效分开的原因在于肿瘤是聪明的。他们能够重新连接他们的内部回路，并设计新的策略来促进他们自己的生存，即使在最初屈服于靶向治疗的冲击之后。尽管研究人员这些药物在肿瘤耐药后继续抑制EGFR活性，自我重组意味着肿瘤不再依赖突变蛋白继续生存。Bandyopadhyay想知道为什么。

Aurora是癌症的‘致命脚跟’

为了找出耐药性的驱动因素，研究人员采取了多个带有EGFR突变的癌细胞株，并将其与针对突变蛋白的第三代药物osimertinib或rociletinib在培养皿中处理。Osimertinib被FDA批准用于治疗EGFR变异的非小细胞肺癌.虽然癌细胞似乎在给药后就消失了，但仅仅在六周后，它们就出现了对这两种药物的抗药性。

在癌细胞停止对EGFR药物的反应后，研究人员测试了94种额外的药物，看看是否有任何药物可以逆转获得的耐药性。他们发现，针对一种叫做Aurora Kinase A的蛋白质的药物，当与osimertinib或rociletinib联合作用时，可以杀死癌症。细胞一劳永逸。

当研究人员将肺癌患者的耐药肿瘤移植到活小鼠体内时，也观察到了类似的结果。尽管单用EGFR药物治疗小鼠时肿瘤仍在继续生长，但这两种蛋白同时被靶向的双管齐下的方法使肿瘤缩小，对小鼠没有明显的毒性。

Bandyopadhyay说：“Aurora激酶以前从未与癌症的耐药相关。它是产生耐药性的一种全新的途径。”Bandyopadhyay也是该组织的成员之一。UCSF海伦迪勒家庭综合癌症中心.

极光帮助癌症逃逸死亡

研究人员发现极光并不能单独驱动肿瘤的生长。这就是为什么只针对Aurora的治疗方案未能阻止癌症的进展。极光为恶性肿瘤提供了一种逃避死亡的方法。

Osimertinib和rociletinib通过阻断突变的EGFR发挥作用。这不仅减缓了癌症的生长，还触发了它的自毁电路，导致肿瘤枯萎死亡。也就是说，直到肿瘤重新连接并激活极光。

奥罗拉是癌症的逃生舱口。与EGFR无关，Aurora使细胞的自杀回路沉默，不管EGFR告诉这些回路做什么，从而确保癌细胞继续存活。通过同时针对Aurora和突变型EGFR，研究人员通过封闭其唯一的逃生舱口，有效地封闭了癌症的命运。

临床意义重大的发现

研究人员不仅发现了一种针对耐药肿瘤的新方法，而且还发现了一种生物标记物，可以告诉临床医生，他们正在治疗的肺癌是否会受到针对EGFR和Aurora的联合治疗的影响。

研究人员在晚期活检中发现一种叫做TPX 2的蛋白质水平升高，药物-从多个病人身上摘取耐药肺癌。他们认为TPX 2可以激活Aurora激酶，它可以帮助临床医生识别病人的肿瘤何时会屈服于联合靶向治疗。

Bandyopadhyay说，下一步是让他们的双管齐下的方法和TPX 2生物标记物被批准用于临床试验。

“随着越来越多的患者在使用第三代EGFR抑制剂方面取得进展，我们的工作勾勒出了一种新的耐药机制，这种机制似乎发生在大多数患者身上，并且可以使用现有的Aurora激酶抑制剂作为靶点。”我们希望这项工作能重新激发制药对细胞周期抑制剂如极光激酶抑制剂的兴趣。我们认为，这类分子与其他靶向疗法相结合具有难以置信的力量，而这不是历史上对它们进行测试的方法。我们希望我们的结果能够促进新试验的启动，从而使EGFR突变患者能够从我们的联合方法中获益。”