加州大学旧金山分校的研究人员已经发现,一种称为TERT启动子的基因调节因子突变-所有人类癌症中最常见的突变和致命的脑癌胶质母细胞瘤中最常见的突变-如何赋予肿瘤细胞“永生”,不受控制的细胞分裂,促进其积极的增长。
 
该研究于2018年9月10日发表于Cancer Cell,研究发现患有TERT启动子突变的患者来源的胶质母细胞瘤细胞依赖于一种特殊形式的蛋白质GABP来维持生存。GABP对大多数细胞的运作至关重要,但研究人员发现这种蛋白质的特定成分激活突变的TERT启动子,一个叫做GABP-β1L的亚基,在正常细胞中似乎是不必要的:使用基于CRISPR的基因消除这个亚基编辑显着减缓了实验室培养皿中人类癌细胞的生长,并将它们移植到小鼠体内,但从健康细胞中去除GABP-β1L没有明显的效果。
 
“这些研究结果表明,β1L亚基是攻击性胶质母细胞瘤的一种有前途的新药靶点,可能还有许多其他具有TERT启动子突变的癌症,”研究资深作者,科学博士,加州大学旧金山分校的一位神经肿瘤学研究员Joseph Costello博士说。
 
不朽是癌细胞的关键特征之一。与健康细胞相比,它们能够分裂的次数受到严格限制,癌细胞可以继续分裂和繁殖,在许多情况下,随着它们的增加会积累更多的癌症驱动突变。
 
通常,细胞寿命由称为端粒的结构设定-保护帽位于染色体的末端,如鞋带末端的小片。每次细胞分裂时端粒都会缩短,直到最终它们太短而不能再保护DNA,这是细胞已达到其自然寿命终点的信号,应该像秃顶汽车轮胎一样退役。
 
大多数癌症中的肿瘤细胞通过从长寿干细胞中窃取不朽的秘密来克服这一限制,由于端粒酶延伸的端粒酶,这种酶的发现可以无限分裂,这一发现导致了加州大学旧金山分校伊丽莎白布莱克本分享的诺贝尔奖。,博士。通常只允许干细胞以这种方式欺骗死亡,但是科学家们估计,多达90%的人类癌症已经激活了端粒酶,其中很多是通过TERT突变,这是编码端粒酶复合物的两个基因之一,这使得它们能够由正常细胞的限制而不受限制地生长和传播。
 
用阻断端粒酶的药物治疗癌症的努力大多被证明对患者来说太毒,因为它们干扰干细胞中的端粒维持,例如维持健康血液所需的干细胞。
 
但最近的研究表明,超过50种类型的人类癌症可能不是由有缺陷的TERT基因本身引起的,而是由TERT启动子的突变引起的-一个DNA区域,其中称为转录因子的蛋白质复合物可以影响TERT的时间和方式基因被激活。其他研究发现,这些突变使得称为GABP的转录因子与TERT启动子结合并激活它,这很奇怪,因为在健康细胞中,GABP和TERT通常彼此无关。
 
“这对我们来说非常有趣,”科斯特洛说。“你不能制造一种药物来靶向一个启动子本身,但如果我们能够确定GABP如何与这些癌症中的突变启动子结合,我们可能会有一个非常强大的新药目标。”
 
由研究生Andrew Mancini和Ana Xavier-Magalhaes领导的科斯特洛团队研究了人类胶质母细胞瘤细胞系和来自晚期胶质母细胞瘤患者的原发性肿瘤细胞,并显示细胞突变在TERT启动子中产生了两个相邻的DNA序列。对于含有四个亚基的特定形式的GABP转录因子复合物的完美着陆垫,其中一个亚基是GABP-β1L。
 
研究人员表明,这种含有GABP-β1L的GABP形式需要激活TERT并促进癌症生长,但它似乎对健康细胞不是必需的。当研究人员使用多种技术(包括基于CRISPR的基因编辑)从实验室培养物中的胶质母细胞瘤细胞中消除GAPB1L亚基时,细胞的生长显着减慢。研究人员随后将患者来源的胶质母细胞瘤细胞植入小鼠体内,结果表明,未经编辑的细胞生长激进并迅速证明对动物致命,编辑缺乏GAPB1L的细胞生长缓慢且致死性较低。
 
科斯特洛表示,下一步将是识别小分子药物,这些药物可能与目前实验中使用的基因编辑具有相似的效果,该研究是与伊利诺伊大学的共同作者Pablo Perez-Pinera博士合作完成的。,Urbana-Champaign和CRISPR的先驱Jennifer Doudna博士,加州大学伯克利分校和旧金山的Gladstone研究所,也是加州大学旧金山分校细胞和分子药理学的兼职教授。
 
“从理论上讲,我们现在所拥有的治疗目标不是TERT本身,而是TERT开关的关键,这在正常细胞中并不重要,”科斯特洛说。“现在我们必须设计一种可以做同样事情的治疗分子。”
 
总部位于旧金山的公司名为Telo Therapeutics,由Costello和前研究生Robert Bell博士创立,他也是当前研究的合着者,目前正在与制药巨头合作进行小分子筛选以寻找这样的分子。葛兰素史克(GSK)。
 
“令人欣慰的是,葛兰素史克愿意将其重要资源投入这一早期发现,”科斯特洛说。“对我来说,这真的说明了许多不同人类癌症的目标。”