癌症细胞已经进化出多种逃避策略来规避身体的免疫防御，例如自然杀伤（NK）细胞的攻击，这些细胞通常通过释放细胞毒性产物迅速杀死异常细胞。在研究乳腺癌细胞系时，卢森堡健康研究所（LIH）的ClémentThomas博士研究小组发现了一种先前未知的机制，即肿瘤细胞不受NK细胞介导的细胞毒性作用。研究人员在抗性癌细胞和NK细胞之间的接触点观察到肌动蛋白丝快速而显着的积聚，这一过程称为“肌动蛋白反应”。由于细胞毒性蛋白质从NK细胞转移到靶细胞的量不足，这种细胞骨架重塑似乎是保护性的。从机械的角度来看，
 
LIH肿瘤学系实验性癌症研究实验室开展临床研究，旨在了解癌细胞如何逐步进化并获得积极的特征。在该实验室中，由ClémentThomas博士领导的“细胞骨架和癌症进展”研究小组特别关注乳腺癌背景下的肌动蛋白细胞骨架和相关信号通路。肌动蛋白细胞骨架对于维持细胞形状和促进运动至关重要，并且在肿瘤细胞侵袭和转移中起关键作用。到目前为止，尚不清楚细胞骨架是否也有助于免疫逃避，使癌细胞抵抗免疫系统的攻击。
 
肌动蛋白在抗性肿瘤细胞中增加
 
癌细胞能够通过逃避NK介导的细胞死亡而产生对免疫攻击的抵抗力。肿瘤免疫逃逸是限制当前免疫疗法功效的主要障碍。在目前的研究工作中，Antoun Al Absi博士，Thomas博士及其同事研究了肌动蛋白细胞骨架是否在免疫逃避中发挥作用。“当NK细胞或细胞毒性T细胞与靶细胞接触时，就形成了一种所谓的免疫突触”，Thomas博士解释说。'这种接触界面允许NK细胞聚焦并向靶细胞释放细胞毒性颗粒，导致它们被杀死。众所周知，NK细胞内细胞骨架的重排对于免疫突触的形成和颗粒向靶细胞的释放是必需的。然而，目标细胞中肌动蛋白丝的组织仍未得到很好的探索。这让我们有动力去研究与NK细胞接触的癌细胞的细胞骨架会发生什么。
 
因此，科学家们仔细研究了乳腺癌细胞中肌动蛋白细胞骨架的可能改变，比较了NK介导的细胞毒性和易感细胞系。他们发现，他们研究的所有细胞系都含有两个亚群：一个显示在免疫突触水平上非常突出的肌动蛋白丝积累，一个没有这种积累。“当使用高通量成像流式细胞仪时，我们观察到肌动蛋白大量集中在对NK细胞毒性具有抗性的肿瘤细胞的免疫突触中，表明这种肌动蛋白反应与抗性之间存在因果关系，”Al Absi博士表示，他主要负责实验工作。
 
肌动蛋白（g）作为保护
 
为了确保肌动蛋白反应与抗性表型真正相关，研究人员进行了实验，其中基因被沉默以损害肌动蛋白聚合。这消除了肌动蛋白反应并使先前耐药的癌细胞更容易受到NK细胞攻击。因此，肌动蛋白反应与癌细胞对NK细胞攻击的保护有关。
 
该小组接下来在分子水平上分析了癌细胞中肌动蛋白重排的影响。“我们观察到癌细胞表面配体密度的差异”。在具有肌动蛋白反应的细胞上，在与NK细胞的接触位点处发现免疫抑制配体如HLA-A，-B，-C和免疫检查点蛋白PD-L1的显着增加。最重要的是，我们检测到较低量的细胞毒性蛋白颗粒酶B到达抗性靶细胞，“Al Absi博士解释说。研究人员因此得出结论，肌动蛋白反应通过限制颗粒酶B的积累来保护癌细胞免于裂解。他们目前正在评估肌动蛋白反应实际驱动免疫抑制配体的局部募集以改变免疫细胞的细胞毒性功能的假设。
 
最后，为了验证他们的结果，Al Absi博士及其同事还使用从供体分离的原代NK细胞监测肌动蛋白反应，以排除该现象仅可由最初用于该研究的NK细胞系观察到。实际上，在这种情况下也观察到肌动蛋白反应及其保护作用。
 
目前的研究工作揭示了癌症细胞从免疫反应中逃脱的新的迷人机制，并可能为新的癌症治疗方案铺平道路。托马斯博士强调，驱动乳腺癌细胞对NK细胞介导的细胞溶解的抗性的肌动蛋白反应是一个有趣的治疗靶点。我们现在需要研究作为肌动蛋白反应基础的分子途径，并寻找可能直接被药物靶向的成分。我们希望我们能找到一种方法来使抗性癌细胞对NK细胞介导的细胞毒性敏感，因为这将显着提高基于NK细胞的免疫疗法的功效。此外，我们现在正在评估肌动蛋白反应也提供对细胞毒性T细胞的抗性的可能性。