马萨诸塞州综合医院(MGH)癌症中心的一个研究小组已经确定了一种方法,即参与罕见的遗传性癌症综合征的基因突变会导致失控的细胞增殖。该研究小组在其在线发表于Genes&Development的报告中描述了发现编码merlin蛋白的NF2(神经纤维瘤病2型)基因突变如何使细胞对生长因子信号传导过度反应。除了2型神经纤维瘤病,一种诱导整个神经系统形成大量良性肿瘤的遗传性疾病,NF2突变也与危险的恶性癌症间皮瘤有关。
“我们发现多种类型的NF2突变细胞-包括在家族性NF2和具有NF2突变的间皮瘤细胞中引发神经系统肿瘤的细胞-在自然过程中表现优异,可以吞噬和内化来自其环境的液体,就好像他们是被破波抓获,说:”安德烈McClatchey博士的的MGH癌症研究中心,该论文的资深作者。“这种能力使细胞能够对通常可能检测不到的生长因子产生兴奋反应,并可能使NF2突变细胞在正常环境中生存和生长,摄入额外的营养物质,进一步加剧其对生长因子的不适应反应。”
已知Merlin和相关蛋白质组织围绕细胞的质膜和细胞骨架之间的界面,细胞骨架是细胞的内部网络,赋予细胞形状和结构。膜/细胞骨架连接既调节位于膜上的受体蛋白的活性又响应受体激活,但这些相互作用如何影响细胞行为尚未得到很好的理解。生长因子受体的不适当激活是许多类型癌症的基础,这导致针对特定生长因子途径的疗法的增殖。
在某些情况下,细胞膜和细胞骨架之间的界面可以启动一个叫做巨胞饮作用的过程,其中细胞膜形成波状“褶皱”,伸出并吞没周围的液体,形成囊泡,这些囊泡以其内容物进入细胞内,包括来自膜的活化受体蛋白。巨胞饮作用可以通过生长因子受体激活来触发,并且可以影响受体再循环回细胞膜。最近的研究表明,某些肿瘤细胞使用巨噬细胞增多症从环境中清除额外的营养物质,从而促进其生长。
在目前的研究中,McClatchey的团队专注于表皮生长因子受体(EGFR),其过度活化涉及几种重要的癌症。他们之前已经证明,缺乏merlin会大大增加细胞对EGFR刺激的反应。新实验支持merlin在镇静细胞膜中的作用,保持细胞骨架对生长因子活化的响应。几种类型的缺乏merlin的NF2突变细胞显示出对生长因子的放大反应,并且膜的起皱和巨胞饮作用显着增加。
研究人员还发现,在没有merlin的情况下,胆固醇会在细胞膜中积聚,促进受体再循环回膜并进一步放大生长因子反应。降低NF2-突变细胞中的膜胆固醇水平限制了这种生长因子的再循环和由此产生的细胞过度增殖。这种受体的再循环,而不是增加的营养摄入,似乎是NF2突变体肿瘤中巨噬细胞增多的关键结果。
“重要的是,巨胞饮作用也是一些药物进入细胞的一种方式-特别是大药物不能通过细胞膜,”哈佛医学院病理学教授McClatchey说。“这意味着非常擅长巨胞饮作用的NF2突变细胞可能是进入细胞的药物的特别好的靶点,此外还易受调节膜胆固醇和受体再循环的药剂的影响。早期的随访研究支持接下来的重要步骤是研究NF2突变细胞是否通过巨噬细胞增多症对广泛的生长因子反应过度,NF2缺陷细胞如何处理内化的巨噬细胞囊泡,以及巨噬细胞增多症是否可用于向NF2突变体递送药物肿瘤“。
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