Stephen Elledge博士和他的团队并未着手寻找可能使肿瘤对治疗的抵抗力降低或使现有药物对罕见癌症更有效的疗法。但这些正是他们最近的研究所产生的临床见解。该团队开始探索癌症驱动因素,这些驱动因素可以使NUT中线癌 - 一种罕见的侵袭性癌症,可以在多个器官中产生 - 变得不受药物影响。

他们最近在Genes&Development上发表的研究结果可能适用于由同一突变驱动基因推动的几种癌症形式,他们的方法可能适用于其基因组已被测序的其他类型的癌症。“我们的想法是采取一种依赖于特定基因的癌症,将该基因关闭,并看看是什么取而代之,”布莱根妇女医院和哈佛医学院的遗传医学教授格雷戈尔·孟德尔说。这一想法产生了新的生物学见解,这反过来导致了临床前工作,为NUT中线癌患者的临床试验奠定了基础。“我们一直希望我们的研究结果会变成可以帮助人们的东西。我们希望这就是这种情况,”Elledge说。

NUT中线癌每年在美国影响的人数不到100人,平均患者存活率为9.5个月。大多数癌症都有许多基因突变和重排,使基因组中的一些部分混乱,从而启动了不应该活跃的分子机制。在NUT中线癌的情况下,只有一个染色体异常:NUTM1基因断裂并与伴侣基因融合。在大约四分之三的病例中,NUTM1与BET蛋白融合。今天,具有这种形式的NUT中线癌的患者可以用溴结构域和末端结构域抑制剂(BETi)治疗,其抑制BET蛋白。

目前正在临床试验中评估BET抑制剂。然而,癌细胞可通过多种机制产生对药物的抗性。Elledge及其同事着手确定这些机制。为此,他们使用基因编辑工具仔细研究了实验室先前确定的癌症驱动因素列表的效果。他们发现了六个一般类别或家族的基因,这些基因似乎有助于推动癌症对BET抑制剂的抵抗。特别是,他们发现了基因的证据另一类药物 - 被称为CDK4 / 6抑制剂 - 的目标似乎与抗药性有关。在实验室和动物模型中进行的临床前实验中,结合两种药物的预临床版本--BET抑制剂和CDK4 / 6抑制剂 - 完全阻止肿瘤生长。

除了NUT中线癌,目前正在探索BET抑制剂作为某些白血病和多发性骨髓瘤的治疗方法。更广泛地说,使用由完全测序的癌症基因组数据依赖的算法TUSON Explorer预测的癌症驱动因素列表的方法可以揭示其他癌症类型的抗性驱动因素。对于NUT中线癌患者和该领域的临床专家,该结果也代表了更好的临床试验设计和结果的希望。

“这些研究结果正处于这种侵袭性致命性孤儿癌的关键时刻,特别是直接靶向BRD4-NUT的BET抑制剂在最近的试验中一直无法治愈,”BWH病理学系的医学博士Christopher French说。研究NUT中线癌。“通过与CDK4 / 6抑制剂联合,Elledge实验室发现提供了科学合理的方向来改善BET抑制剂的功效。我想你会看到他们的研究结果对下一轮基于BET抑制剂的临床试验的影响。和别的。”