最罕见，但也是最具侵略性和难以治疗的乳腺癌形式，被称为三阴性。对于这种类型的癌症，研究人员迄今无法确定可以通过预后或对不同治疗反应的可能性对患者进行分类的标记物。来自西班牙国家癌症研究中心（CNIO）的研究人员现在正在Nature Communications上发表三联乳腺癌患者的成功分类，这是第一次将可治愈的患者与可能复发的患者区分开来。它还确定了新的药理学目标，并表明在患有这些目标的患者中，与现有药物联合治疗可能是有效的。
 
具体而言，他们已经鉴定出六种蛋白激酶，其功能状态可预测三阴性乳腺癌的演变。此外，研究人员已经找到了在医院中研究这些蛋白质的方法，因此在未来它可能是一种常规的临床试验，就像今天任何肿瘤的遗传谱分析一样。
 
CNIO乳腺癌临床研究部门主任，肿瘤学家MiguelÁngelQuintela解释说：“到目前为止，尚未有可能在三阴性乳腺癌的某些突变存在与预后或对药物治疗的反应之间建立联系”。现在正在出版的研究论文的主要作者。“我们首次证明，蛋白质组学可用于预测三阴性乳腺癌的进展，并选择药物对的组合作为临床试验的候选者”。
从基因组学到蛋白质组学
 
几十年来对癌症基因组学的研究已经在许多癌症中发现了显性基因突变，这些突变决定了肿瘤的进展并指导了个性化治疗途径的设计。针对每种肿瘤的特定生物学的这些疗法，比传统化学疗法更有效，是近年来在癌症治疗中取得的进步的主要原因。
 
但是，三阴性乳腺癌是由多种突变引起的，这些突变以每种患者的独特组合方式共同起作用。到目前为止，尚无法找到能够提供预后指标或药物治疗反应的显性基因突变。
 
正如研究人员在自然通讯中所解释的那样，“尽管基于遗传学的研究提供了关于乳腺癌及其亚型的前所未有的知识，但在三阴性乳腺癌中，这一新信息揭示了迄今为止阻碍我们定义预后的主要异质性。预测因素[这一事实]意味着常规化疗仍是三阴性乳腺癌的主要治疗选择“。
 
因此，作者写道，对于这种类型的癌症而言，具有与不同治疗选择相关的分类系统将“非常有趣”。
 
为了实现这一目标，CNIO的研究人员选择不分析三阴性乳腺癌中涉及的基因，而是分析它们的产物：合成由这些基因排序的蛋白质。他们的假设是，患者的众多遗传改变可以转化为所有肿瘤蛋白质及其蛋白质组的功能状态的可识别模式-激活与否。
 
他们很成功。在34名患者的肿瘤样本中，研究人员发现了肿瘤蛋白激活的生化标志;他们发现超过两百万，但在复杂的生物信息学工具的帮助下，他们发现，在所有这些信号中，只有在复发的患者中才能找到精确的组合。这些蛋白质通过激酶（其又是蛋白质）激活，因此下一步是找到负责该特定模式的激酶。
 
最后，该分析确定了六种激酶，其负责复发患者蛋白质组的活化模式特征。
 
六种激酶表明可能复发
 
所以，现在我们知道这六种激酶在三阴性乳腺癌中起着关键作用。他们中的一些人之前曾接受过研究，但直到现在“没有理由回家”，Quintela解释道。
 
他们对170名患者的研究结果进行了验证，证实了这六种激酶作为标记物的价值。没有这些蛋白质被激活的患者有95％的机会被治愈，或者至少在治疗后12年没有复发。然而，即使六种激酶中的一种活跃，复发的风险也会增加十倍。
 
使用药物可以抑制这六种激酶，并且已经有一些药物用于对抗它们中的一些。此外，为了证明他们的发现的临床相关性，研究人员研究了异种移植物和来自患者的异种移植物-移植到小鼠上的患者的肿瘤-15种不同药物组合的抗肿瘤活性，并将其与激活谱相关联六种激酶中的一种。
 
他们在Nature Communications上写道，他们发现了能够实现“有希望的抗肿瘤活性”的组合。具体而言，10种不同模型中的15种组合--150种情况-在99.3％的病例中分别对每种药物的治疗效果的总和实现了优异的治疗效果。
 
迈向激酶激活的新临床试验
 
对蛋白质功能状态的分析目前尚不能作为医院的常规检测，但作者已将激酶的激活模式转化为免疫组化的指标，可在医院轻松分析。目标是研究确定将来成为常规临床试验的六种激酶，就像今天任何肿瘤的遗传谱分析一样。
 
目前，研究人员正在关注“在疾病的其他阶段验证这些标志物，通过诊断测试标准化激酶测定，以及使用本文所述的治疗组合对晚期疾病患者组织临床试验”，Quintela说。