想象一下蛋白质BH3像手指一样可以关闭癌细胞的生存开关。问题是大多数癌细胞已经找到了消除这种“手指”的方法 - 通常是通过打破一个叫做p53的基因的作用来使BH3手指运动。现在将Bcl-2视为开关本身。当癌症破坏p53时，BH3指针不会移动，Bcl-2生存开关仍然存在。尽管有数千篇已发表的研究，但研究人员并没有太多运气直接保护p53的作用。但是，BH3是另一个故事。存在模仿BH3作用的药物，统称为(创造性地......)“BH3模拟物”。例如，药物venetoclax是一种BH3模拟物，已经获得了FDA对血癌CLL的批准，并显示出对相关血癌ALL的希望。

BH3模拟物也成功地在实验室中对抗危险的皮肤癌，黑色素瘤。但与血癌不同，黑色素瘤似乎有一种偷偷摸摸的方式来研究BH3模拟物。

现在，科罗拉多大学癌症中心，皮肤病学系发表在“ 细胞死亡和疾病”杂志上的研究显示，黑色素瘤如何逃脱现有的BH3模拟物，并提出了阻止这种逃避途径的新策略。

问题是Bcl-2本身不是唯一一个在“开”位置时保持癌细胞存活的开关。BCL-2描述了一系列蛋白质，即使当Bcl-2本身被关闭时，黑素瘤细胞也可以从BCL-2家族的另一成员即蛋白质MCL-1获得同样有效的存活信号。目前的研究想知道如果这两个开关同时关闭会发生什么。

当该组使用venetoclax的表亲，称为navitoclax，将Bcl-2与研究药物A-1210477一起沉默以使MCL-1沉默时，黑素瘤细胞死亡。navitoclax和A-1210477的组合不仅杀死黑素瘤细胞和黑色素瘤患者样本，无论驱动疾病的特定突变或患者是否接受过先前的治疗，但该组合还杀死了黑素瘤起始细胞(又名癌症干细胞) )经常抵制治疗以重新开始疾病。

“在癌细胞中，存在促死亡和抗死亡蛋白质的混合物。根据平衡，这些细胞存活或死亡。通过使用navitoclax和A-1210477来静音Bcl-2和MCL-1，我们去除了抗体死亡蛋白质，总的来说，癌细胞死亡，“第一作者，CU医学院皮肤病学系教师研究助理Nabanita Mukherjee博士说。这项工作是从Drs的实验室公布的。David Norris和Yiqun Shellman。

除了Bcl-2和MCL-1之外，在这个关于BCL-2家族“生存开关”的故事中还有第三个遗传参与者。在乳腺癌中，DRP-1产生死亡蛋白。但是，目前的研究表明，在黑素瘤中，DRP-1具有相反的作用，产生抗死亡蛋白。navitoclax和A-1210477的组合对抗DRP-1。此外，当该组使用CRISPR / Cas9使DRP-1完全静音时，黑素瘤细胞甚至更有效地被杀死。

“这一发现之前尚未见报道，我们的研究结果表明DRP-1抑制剂可与BH3模拟物治疗黑色素瘤相结合，”Mukherjee说。

“尽管黑色素瘤的治疗方法已经取得了显着进展，但仍需要其他选择，特别是对那些对目前的靶向或免疫疗法没有反应或复发的患者，”Mukherjee说。“我们的研究表明，针对多名BCL-2家族成员的概念值得进一步探索这些患者。”