在抑制免疫反应的细胞上运作的蛋白质组装的三维结构。他们还发现了抗体如何阻断这种组装以及它诱导下游的免疫抑制。这种抗体可用于刺激癌症患者对肿瘤细胞的免疫力,从而引发免疫细胞对其肿瘤的破坏。该研究发表在权威期刊“科学”上。
 
通过一系列相互作用进行免疫抑制
 
Tregs(调节性T淋巴细胞)是免疫抑制细胞,通常抵抗过度免疫反应以预防自身免疫性疾病。但在癌症患者中,它们通过缓和针对肿瘤细胞的免疫反应而发挥有害作用。Tregs通过产生一种称为TGF-β的蛋白质信使来诱导它们的作用。该信使将抑制信号传递给附近的免疫细胞,特别是那些被认为会破坏癌症患者肿瘤的信号。
 
Tregs产生TGF-β的方式复杂且精细调节,因为TGF-β非常有效,必须严格控制。三年前,Sophie Lucas教授和她在UCLouvain de Duve研究所的研究小组发现,Tregs从Treg表面存在的一种名为GARP的蛋白质释放TGF-β。与argenx合作,她的团队还发现可以用特异性抗体阻断GARP释放TGF-β,这种抗体很少见且很难获得。接下来要弄清楚的是GARP如何调节TGF-β信使的产生以及抗体如何阻断其释放。
 
分子机制阐明
 
为解决这些问题,Sophie Lucas和argenx在VIB-UGent炎症研究中心与Savvas Savvides教授团队展开合作,以解决由GARP和TGF-β构成的蛋白质组装的三维结构。研究人员使用X射线晶体学,这种方法已被用于研究分子结构超过一个世纪,并且仍在开发用于研究原子分辨率的生物大分子。然而,他们面临的实际问题是他们无法轻易获得GARP和TGF-β复合物的晶体。通过由StéphanieLienart博士(UCLouvain)和Romain Merceron博士(VIB-根特大学)带头的高度协作努力,
 
Savvas Savvides教授(VIB-UGent):“我们发现GARP类似于跨越TGF-β的马蹄铁。这两个分子组装错综复杂,TGF-β本身对GARP马蹄形结构有贡献。抗体片段在组装中坚持GARP和TGF-β。它似乎将两个分子相互粘合,确保当其他分子拉动组件的一部分时,TGF-β的小的活性部分不会释放,并且因此,无法传达其抑制信息。“
 
Sophie Lucas教授(UCLouvain的de Duve研究所):“这个大分子组装的可视化说明了阻断从精确定义和限制的细胞来源(如Tregs表面)发出的TGF-β活性的可行性。这可能导致设计精细特异的方法来治疗与TGF-β或Treg活性改变相关的各种疾病,最显着的是用于癌症的免疫治疗。