各位端午安康！继续2018年研发投入TOP10药企分析系列，今天笔者分析的对象就是去年因汉利康而大出风头的复星，下面我们来看一下复星的研发管线以及未来3年即将上市的重磅产品。

       药品制药与研发业务研发投入增长76.49%

       2018年，复星营收249.18亿元，同比增长34.45%；实现归母净利润27.08亿元，同比下降13.3%；研发投入共25.07亿元，同比增长63.92%，研发投入占营收比重超过10%， 研发费用14.80亿元，同比增长44.14%。其中，药品制造与研发业务研发投入22.50亿元，同比增长76.49%，研发费用12.55亿元，同比增长57.10%。

       复星2011-2018年研发投入情况

       研发管线"一个中心，两个基本点"

       复星主营业务分为4大块，分别是药品制造与研发、医疗服务、医疗器械与医学诊断以及医药分销和零售。本文笔者只分析药品制造与研发业务，此前有读者留言希望了解复星的大分子、小分子研发管线，今天笔者就这两个方面来分析。

       复星目前的研发管线概括就是"一个中心，两个基本点"。一个中心指以生物类似药为中心，两个基本点指坚持发展生物创新药，坚持发展小分子创新药。

       大分子-国内研发第一梯队

       复星子公司复宏汉霖属于国内生物药研发第一梯队。复宏汉霖研发可以分为两大块，一块就是生物类似药，另一块就是生物创新药及其他。

       复星医药大分子研发管线

       （根据公开资料整理，标红处代表国内原研没有批准该适应症，若有不全处，欢迎补充,）

       --生物类似药-利妥昔单抗开天辟地

       2019年2月22日，复宏汉霖研发的利妥昔单抗注射液（商品名：汉利康）获NMPA批准上市，成为国内获批的首个生物类似药。由此，利妥昔单抗开启了复星医药的生物药大时代。

       目前，复宏汉霖的阿达木单抗、曲妥珠单抗生物类似药均已经报产，其中阿达木单抗生物类似药有望年底前获批上市，贝伐珠单抗生物类似药也有望年底前报产。这个月笔者分析的科伦、信达、中国生物制药均在积极布局生物类似药，复宏汉霖的其他类型生物类似药能否第一个上市，一切充满未知数，笔者将持续关注。

       此外，复宏汉霖的HLX10+HLX04 联合治疗方案是国内首个获批临床试验申请的国产单抗联合治疗方案。

       更多生物类似药信息参见笔者写的万能文章《刀光剑影！谁会是下一个"汉利康"？》。

       --生物创新药-多个热门靶点均有布局

       复宏汉霖的生物创新药在多个热门靶点均有布局，大部分均处在临床初期研究阶段。此外，复宏汉霖在PD-1、PD-L1单抗均有布局。其中，HLX20属于PD-L1单抗，笔者之前分析的中国生物制药的TQB2450、科伦的KL-A167也属于PD-L1单抗。可以看出，在国内PD-1快成红海的时候，好多药企已经把目标转向了PD-L1单抗。

       --其他生物药-积极布局CAR-T

       复星医药的生物药还不得不提一个重量级产品，即益基利仑赛（拟定）（代号：FKC876）。

       FKC876（美国商品名：Yescarta）属于抗人CD19 CAR-T细胞注射液，是复星凯特2017年初从美国Kite Pharma引进的CAR-T细胞免疫治疗产品，复星凯特获得了Kite关于本品的全部技术授权，并拥有中国包括香港澳门的商业化权利。

       FKC876已于2017年10月18日获美国FDA批准上市，治疗复发难治性大B细胞淋巴瘤患者，是美国FDA批准的首款针对特定非霍奇金淋巴瘤的CAR-T细胞药物。2018年8月27日，FKC876成为欧洲第一批获批准上市的CAR-T细胞治疗产品，用于治疗复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和纵膈大B细胞淋巴瘤（PMBCL）。

       FKC876以生物制品3类申报临床，并于2018年9月获NMPA批准临床，用于复发难治性大B细胞淋巴瘤的治疗。

       （来源于药智数据）

       目前，全球共有2款CAR-T药物上市，分别是诺华的Kymriah和吉利德的Yescarta，这两个药物都是靶向CD19。之所以选择CD19，是因为在B细胞白血病和淋巴瘤中的表达水平远高于其它潜在靶点（如CD20、CD22）。CD19还可表达于正常B细胞，因此可致B细胞增生不良，可通过输注免疫球蛋白减轻B细胞减少对体液免疫的影响，B细胞增生不良先于机体对CAR产生的抗体反应。

       这两款CAR-T疗法的2018年市场规模为3.4亿美元。诺华受制于产能，2018年销售收入为7600万美元。产品晚一些上市的吉利德/Kite则取得了2.64亿美元的业绩。

       目前，尚无与该产品具有相同靶点的同类药物在中国大陆境内上市。

       小分子-各热门靶点全都有

       复星医药旗下子公司复创医药主要研发小分子创新药，复瑞替尼、FNC-411、PA-824、 FN-1501、FCN-437 等多个小分子创新药产品（包括1个改良型新药）及多个适应症于中国大陆获临床试验批准。

       复星医药小分子研发管线

       （根据公开资料整理，若有不全处，欢迎留言交流讨论）

       --复瑞替尼有望第一个上市的1类新药

       这里笔者重点介绍一下复瑞替尼（代号：SAF-189s）。复瑞替尼是中科院上海药物研究所与重庆复创共同研发的1.1类新药，同时也是国内具有自主知识产权的首个申报临床的1.1类新型二代ALK抑制剂。复瑞替尼获新药重大专项优先审评药物品种资格，于2015年9月28日获得NMPA颁发的临床试验批件。

       临床前研究表明，复瑞替尼能够明显抑制ALK激酶活性，在ALK依赖的肺癌、淋巴瘤模型上，显示了极强的体内抗肿瘤活性。药效明显优于去年美国上市的同类二代抑制剂色瑞替尼（英文名：Ceritinib，商品名：Zykadia），并能克服一代抑制剂的突变耐药，且安全性好，易透过血脑屏障，具有治疗肺癌脑部转移的潜力。

       间变性淋巴瘤激酶（Anaplastic Lymphoma Kinase，ALK）是一种受体酪氨酸激酶，与血液、间质和实体三大类型肿瘤相关。约3-7%非小细胞肺癌（NSCLC）患者体内肿瘤染色体EML4基因外显子与ALK基因外显子融合，形成EML4-ALK融合酪氨酸激酶，EML4-ALK融合变异体具有高度的致癌性，且ALK在多种肿瘤细胞中高表达。因此，ALK成为一个极具吸引力的癌症治疗靶点。

       截至目前，全球共上市一、二、三代ALK抑制剂，共5款药物，其中3款在中国上市，分别是克唑替尼、塞瑞替尼和阿来替尼。

       （根据公开资料整理）

       克唑替尼、塞瑞替尼均于2018年10月国家谈判进入乙类全国医保，降价后年费用分别为16-19万、21.7万。阿来替尼进入深圳大病医保，第一年、第二年费用分别为25万、20万。

       不知道大家还记不记得笔者在2月份写过一篇文章《贝达下一个"埃克替尼"来了！！首个国产ALK肺癌靶向药恩莎替尼上市申请获优先审评》，贝达给予厚望的下一个"埃克替尼"恩莎替尼也属于二代ALK抑制剂，并且进度是快于复瑞替尼的，国内还有哪些企业也在布局ALK，可以阅读该文章。

       --FN-1501-神秘的IDH2抑制剂

       FN-1501是复星医药经中国药科大学转让、后续自主研发的1类新药，主要用于白血病治疗。子公司星泰于2017年分别向NMPA、FDA提交了FN-1501用于治疗白血病的临床试验申请并获批，目前已经开始临床。

       FN-1501不出意外就是小分子异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂。IDH是一类在三羧酸循环中起重要作用的酶家族，通过抑制IDH2可以抑制多种促进细胞增殖的酶的活性。2017年8月1日，FDA批准新基公司Idhifa （enasidenib）上市，用于治疗携带异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）基因突变的成人复发或难治性急性髓系白血病（AML）。AML患者中携带IDH2突变的比例大约为8%~19%。

       --FCN-437c-CDK4/6抑制剂

       CDK4/6是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S期）转变，CDK4/6抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。CDK4/6 是调节细胞周期的关键因子，能够触发细胞周期从生长期（G1期）向DNA复制期（S期）转变，CDK4/6抑制剂将细胞周期阻滞于G1期，从而起到抑制肿瘤细胞增殖的作用。

       目前全球共批准上市了3款CDK4/6抑制剂，分别是辉瑞的Ibrance、礼来的Verzenio以及诺华的Kisqali。2018年市场规模46.08亿美元，其中辉瑞独占近90%，一款小分子药卖出了单抗的风采。礼来的Verzenio比诺华的Kisqali晚上市了6个月，但是市场表现更佳，已反超第2名，2018年全球销售额2.55亿美元。

       其中，哌柏西利（中文商品名:爱博新，英文名:Ibrance）于2018年7月31日获NMPA正式批准国内首款CDK4/6抑制剂Ibrance上市，针对的适应症为：激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。

       可以预测，以后国内CDK4/6抑制剂市场将会越来越热闹。

       感谢亲们的阅读嘻嘻，那么，下一家恒瑞再见哦。

       作者简介：菜菜，上海交通大学药学硕士，曾工作于科学技术情报研究所，现为药监系统从业人员，擅长解读行业法规、最新药研动态等。

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