在人类癌症中，KRAS突变非常普遍，占30%左右，是最常见的肿瘤驱动基因之一，在肺癌、结肠癌和胰 腺癌中高发。然而，由于KRAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋，成药困难。

       在今年ASCO年会上，安进公司公布了小分子KRAS G12C不可逆抑制剂AMG510的Ⅰ期临床结果，实现了历史性的突破！

       不可成药靶点RAS

       RAS基因作为第一个被确认的人类癌症元凶，首先在膀胱癌中发现突变，已经四十年了，其复杂性被科学界熟知。哺乳动物的RAS基因家族有三个成员，分别是HRAS、KRAS、NRAS。其中KRAS在肿瘤信号转导中，发挥重要作用，比如，KRAS基因突变状态，与非小细胞肺癌对吉非替尼、厄罗替尼等靶向治疗药物的原发性耐药有关，直肠癌患者中KRAS的突变，对西妥昔单抗等药物的耐药性有关。

       早在2011年的NCCN指南中就写道，KRAS基因突变是EGFR-TKIs疗效的预测指标，肿瘤患者在接受EGFR靶向药物治疗前，必须进行KRAS基因突变检测，以帮助决策。

       虽然KRAS如此重要，但是针对KRAS基因突变的小分子靶向药物的研发却困难重重。

       为什么KRAS蛋白这么难搞定？

       原因在于KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构，无明显结合位点，很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。长期以来无法攻克，KRAS已成为肿瘤药研发领域"不可成药"靶标的代名词。

       搞不定 KARS基因突变，就从它的左右相关基因入手！

       KRAS有一种特殊变异叫G12C变异，因为甘氨酸突变成半胱氨酸所以可以用不可逆抑制剂调控，所以机会大增。安进筛选了六百多个丙烯酰胺，找到可与C12反应的先导物，经过优化得到AMG510。

       临床试验数据

       该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者，用AMG510治疗（180mg/360mg/720mg/960mg）。最后有29例患者可评估疗效，包括10例NSCLC（非小细胞肺癌）及19例CRC（结直肠癌）。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。

       结果显示，总体人群的ORR（客观有效率）为17.24%，DCR（疾病控制率）为79.31%，并且疗效持续长久。

       AMG510耐受性非常好，主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心，没有发现剂量限制毒性和与药物有关的4级以上不良反应。

       重点是，在10例NSCLC患者中，ORR创下史上新高，达到50%，而DCR更是满分100%！对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者，AMG510即将带来救赎。

       RAS基因具有作为人类癌症中鉴定的第一个突变基因的独特荣誉，开创了分子靶向抗癌药物发现的新时代。同时，RAS突变也是所有致癌基因突变比例最高的，高达25%。

       然而，随着对RAS的生物功能复杂性的更多认识，直接靶向RAS的努力并没有及时转化成回报。KRAS G12C的突变给不可逆共价小分子的药物设计打开了一扇窗口。AMG 510于2018年8月27日正式开始临床试验，是第一个进入临床的直接靶向KRAS的小分子抑制剂。AMG510打开了历史性的缺口，让我们看到了希望。

       参考来源：

       1. Progress in targeting RAS with small molecule drugs. McCormick F. Biochem J. 2019 Jan 31;476(2):365-374. doi: 10.1042/BCJ20170441.

       2. Targeting RAS membrane association: Back to the future for anti-RAS drug discovery? Cox AD., Der CJ., Philips MR. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 1819-1827.