位于美国加州圣地亚哥的加利福尼亚生物医学研究所（Calibr）是世界闻名的转化研究机构。在2016年，它与美国最大的非营利生物医学研究机构Scripps研究所达成合作关系，进一步加快Scripps研究所基础科学研究的转化工作。

       Calibr的医药化学副总裁Arnab Chatterjee博士师从诺贝尔化学奖获得者Robert Grubbs博士，在加州理工学院获得博士学位后，作为一名医药化学家加入Calibr已有6年时间。Calibr帮助把Scripps研究所的研究成果转化为上市产品，它开发的对象除去小分子药物之外，还包括生物制剂和细胞疗法等。

       作为在转化研究第一线拥有对多项小分子、生物制剂和细胞疗法进行转化研究经验的专业人士，他分享了对于小分子药物开发前景、转化研究、以及新药开发理念上的洞见。

       Arnab Chatterjee博士您好，非常高兴有机会和您进行对话。你可以先谈一下您心中小分子药物的定义么？

       Arnab Chatterjee博士：在我看来，小分子药物是泛指分子量小于1,500道尔顿的化合物，不包括肽类、蛋白质或者经过工程化改造的细胞。通常小分子药物可由简单的有机结构单元从头合成，或来自于天然化合物，例如碳水化合物，氨基酸，核酸，以及来自于不同物种的天然产物。

       小分子药物的发现过程有什么变化吗？

       Arnab Chatterjee博士：如今在很多方面，小分子药物的发现，不仅要深入了解小分子与其潜在靶标蛋白的生化相互作用，还需要更好地理解小分子与细胞之间，以及细胞与细胞之间的相互作用方式。

       例如，在免疫肿瘤学领域，药物研发既要关注特定的生化靶点，还要研究它们在不同类型的细胞系统，以及最终在人体内部的表现。单克隆抗体，多肽或分子量较大的分子在细胞内或生物体内与靶标蛋白的相互作用更具有特异性。而我们需要基于细胞的系统来更好地理解小分子药物对不同靶标的作用。

      那么我们怎样才能找到具有特异性的小分子？

       Arnab Chatterjee博士：我认为如今人们仍在使用筛选手段，通过搜索化合物库来发现小分子药，但是他们可以使用更为动态的化合物库，或者更为复杂的筛选手段。例如DNA编码化合物库，或诸如基于结构的药物设计等方面的复杂计算工具。

       我认为筛选工作无疑在向深度和广度拓展，而无论高通量筛选或者是中、低通量的筛选，仍然围绕两个基本要素。第一个要素是探索新的化合空间——迄今为止尚未被合成或测试过的化合物结构。在生物技术，医药和学术领域，开发新型化合物仍然是一项很重要的工作。

       我们花费了不少时间思考的第二个要素是重新定位现有的化合物，即找出与现有药物的化学结构密切相关的分子，再试图通过非常微妙的结构与功能的关系，来重新定位出其新的适应症。通过这一思路，可以利用化学结构相似的分子来治疗完全不同类型的疾病。

       小分子药物与生物制剂或其它疗法（细胞和基因疗法）相比，有什么优势？

       Arnab Chatterjee博士：我认为小分子药物的最大优点是：你可以少量或最终大量生产这些药物，即使是资源不够丰富的国家也能够生产这些药物。我认为，与生物制剂和细胞疗法领域的药物研发相比，小分子药物开发最令人兴奋的特质是候选药物可以得到更快速的验证，距离最终上市的目标更近。

       与其它医疗模式相比，小分子药进入临床检测的速度更快。对于其它医疗模式来说，将疗法的生产水平扩展到能够进行毒理实验的程度可能就需要非常多的资源。

       Calibr的真正优势在于，我们可以很容易地进行需要大量候选药物的实验，而对其它治疗模式而言，获得大量药物本身就是一项巨大的挑战。

       有哪些疾病更适合使用小分子药物吗？在未来，小分子能够做生物制剂所能做的一切么？

       Arnab Chatterjee博士：我认为就“特异性”而言，小分子药物始终都将面临挑战，因为因为缺乏足够的原子带来的充分的相互作用。然而过去150年来药物研发所积累的经验表明，针对细胞内靶标，小分子药物的药理活性完全可与生物制剂或其它类型的疗法相媲美，甚至更强。

       在有些特定领域（比如肿瘤学），生物制剂和细胞疗法的影响非常深远。可能小分子的药理活性无法在这些领域与它们媲美。但在诸如传染病，自身免疫疾病，和心血管疾病的部分领域，小分子可以通过与多种蛋白质发生的多种相互作用驱动药理作用，达到可以与其它模式药物相同的药效。当考虑到患者的最终用药成本时，虽然使用小分子药可能需要更多药物，但是从成本角度上讲可能与生物制剂和细胞疗法相当，甚至优于其它治疗模式。

       小分子药物如何与生物制剂组合使用？比如小分子如何与免疫疗法组合？

       Arnab Chatterjee博士：人们已经意识到（小分子）可以影响特定类型的免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用，甚至可能影响免疫细胞和被细菌或病毒感染的细胞之间的相互作用。任何一种生物制剂可以发挥作用的场合，都可以加入小分子。

       一个很好的例子就是将小分子佐剂与基于细胞或抗体的生物疫苗组合在一起，来激发免疫系统，增进疫苗的免疫反应。小分子佐剂可以在很多情况下解除疫苗在免疫效力方面的局限。尽管这一手段近年来在免疫肿瘤学这一热点领域得到应用，但它在免疫感染模型中的激活免疫系统方面已经有悠久的历史。

       小分子药物开发未来将会发生哪些演变？

       Arnab Chatterjee博士：生物制剂，细胞疗法，和非小分子药物模式，在动物实验中进行小规模概念验证方面仍然具有优势。而现代重组遗传学和其它细胞工程学的工具，让这些治疗模式可以很快产生完成动物体内概念验证的潜在疗法。虽然将这些潜在疗法转化为最终药品是个重大挑战。

       而小分子药物开发过程的难点在于，发现在动物疾病模型中显示出活性的化合物需要的工作可能比较多。而一旦跨越了这个障碍，将这些化合物转化为用于人体的药物所面临的挑战可能更少。

       所以小分子药物研发领域的关键是如何利用不同的筛选工具，帮助新型化合物的产生，并且在动物实验模型中尽快完成概念验证。过去20年来，越来越多的生物制剂，细胞疗法和基因疗法不断涌现，提高小分子药物在研发早期的速度是弥补它们与其它治疗模式差距的方法。

       让我们回到您在Calibr的工作上来，请问您在Calibr专注于哪些研究和药物开发工作？

       Arnab Chatterjee博士：我们采用了一种“不预先设限”的理念来针对未竟需求进行药物开发。虽然我们对肿瘤学领域的小分子、生物制剂和细胞疗法很感兴趣，但是我们也花费了大量时间来思考传染病领域和在资源匮乏国家具有显著未竟需求的疾病领域。

       在过去一年半时间内，我们做了大量的药物研发工作。如今我们拥有两个研发项目，基于对已有药物的重新定位来治疗传染病。我们使用已经在治疗其它适应症上获批的药物来治疗结核病和隐孢子虫感染这两种在资源匮乏地区有显著未竟需求的传染病。

       这些研究是基于我们对药物开发宗旨的核心理解。我们认为治疗未竟需求的新药，是为缺乏关注的患者和地区提供平等的关键因素之一。这些地区人民的日常生活还没有从现代药物开发活动中获益。让他们感受到药物开发的深远影响，与为患者开发新药一样重要。我们看好平行做好这两个方向研发的价值，并为其投入了同等程度的热情和精准度。

       此外，我们也有一款小分子在研药物正在再生医学领域进行1期临床试验。这款分子是由Calibr发明和制造的，它能够再生膝盖中的间充质干细胞，进而生成软骨，以期治疗骨性关节炎。

       我们还有几个小分子项目正在迈向临床试验，针对各种不同疾病领域。但正如我所提到的，再生医学，免疫肿瘤学，和传染病是我们认为有着重大未竟需求的重要疾病领域。

       您如何进行转化研究，将科学进展进行市场化开发？

       Arnab Chatterjee博士：Calibr与Scripps研究所的战略合作关系的主旨在于，将各种不同类型，真正有趣的潜在新疗法推入早期临床开发阶段。

       我们的骨性关节炎药物是完全在非营利环境下开发出的一款独特的在研新药，仅通过与其它团体的非营利性合作，在并无商业合作伙伴的情况下，就进入了临床试验阶段。当然，我们也希望能能够与商业伙伴合作，将药物推进到上市。

       借此我们看到了这种模式的可行性，它可以完成包括支持IND申请所需的研究，按照GMP标准制造药物，在不同站点进行概念验证性临床试验等工作。我们认为能够在像Calibr这样的环境中做到这一点，是非常有价值的。在这样的环境里，参与后续药物开发的人员保持着与最初启动开发项目的研究人员的密切联系。这与将药物开发的权益授予给Scripps研究所以外的合作伙伴有很大不同。我们认为在内部完成药物开发的初期阶段非常有价值，我们可以在药物开发的后续阶段寻找商业化伙伴。

       话虽如此，在有些项目中，我们也与其它类型的合作伙伴进行了临床前开发工作，这些项目大多在非小分子药物发现领域。例如，我们与大型医药公司艾伯维（AbbVie）合作，围绕CAR-T细胞和工程细胞疗法开展合作，以期用于治疗肿瘤学的各种适应症。我们与艾伯维的合作在研发早期就开始了，当我们认为发现了可以进入人体临床试验的候选药物后，这一合作得到进一步推广。

       与Scripps研究所的合作模式提供了一个很好的机会，让Calibr不仅与世界各地不同的研究人员合作，还更加近距离地与Scripps研究所的研究负责人密切合作。这些研究负责人可能非常感兴趣参与药物开发过程，而不是将后续开发授权出去或去创建初创公司。

       您一般会将临床开发推进到哪个阶段？

       Arnab Chatterjee博士：我们进行到了1/2期试验，目前尚无计划进行关键的3期试验，我们已经看到了将研究成果转化，并开展早/中期临床开发的价值。届时我们会对这些化合物的临床益处有更好的理解。

      您的位置可以很好地观察到大型医药公司和生物技术公司的兴趣。他们在关注些什么？

       Arnab Chatterjee博士：因为这些公司的关注点变化很大，所以这个问题的答案也很有弹性。我在Calibr就职的6年里，就看到一些特定疾病领域的升温和降温。例如，神经科学和传染病学领域近来得到的关注显著减少。而我们与Scripps研究所结盟的一个真正有价值之处在于，在这些领域，仍然有非常有趣的基础研究正在进行。

       我的总体感觉是，要采取非常广泛的手段来应对疾病，同理要采取非常广泛的方式来思考不同因素之间的相互作用。例如免疫系统，我们不但要在癌症的背景下思考它的作用，而且要在自身免疫性疾病，传染病，心血管疾病和代谢疾病的背景下进行同样的思考。这绝对是我们想要继续推动和产生创新有趣疗法的方式。有些领域即便一时冷却，但仍有再度升温的那一刻，重要的是，那时我们能拥有可以提供给患者的新东西。