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       今天BI宣布将以2.44亿美元收购只有临床前资产的溶瘤病毒开发企业Viratherapeutics，他们的技术平台是改造的VSV溶瘤病毒VSV-GP。BI投资部曾在2015年参与该公司的A轮融资，贡献400万美元。次年BI与该公司签订2.3亿美元合作意向，包括收购可能。这是继默沙东以四亿美元收购Viralytics今年第二例大药厂进入溶瘤病毒领域，前几年安进、施贵宝、辉瑞等大药厂也都收购了这个技术平台。上周罗氏间接参与了加拿大公司Oncolytics Biotech与SOLTI的合作，将提供PD-L1抗体Tecentriq参与主打产品pelareorep的组合药物开发。溶瘤病毒正在going viral。

       药源解析

       溶瘤病毒抗癌是个古老的概念，早在50年代就有人做，但因为技术支持不够完善以及化疗的崛起令这个技术暂时退居二线。但随着免疫疗法的大规模兴起这个技术现正在受到空前重视，几乎所有肿瘤领域的大药厂都通过收购获得了这个技术。安进从Biovex收购的T-Vec是现在唯一美国上市的溶瘤病毒 药物，但临床研究阶段的产品现在不少。

       这个技术的基本概念不算复杂，病毒感染细胞造成细胞死亡早就广为人知、但抗癌需要选择性杀伤肿瘤细胞。与CAR-T这种依靠肿瘤细胞表面特殊标记的活体药物不同，溶瘤病毒利用肿瘤细胞内部与正常细胞的功能区分实现选择性。如VSV-GP只在IFN系统功能异常的肿瘤细胞内才能繁殖，而pelareorep增殖需要致癌基因Ras功能的异常，虽然也能进入正常细胞但增殖速度要慢很多。溶瘤病毒选择性杀伤肿瘤细胞的另一个机理是诱发免疫反应。免疫系统的一个主要功能是识别被病毒感染的细胞并清除这些细胞，所以如果病毒在肿瘤细胞选择性增殖这增加了被免疫系统识别的机会。病毒与其它肿瘤药物杀死肿瘤细胞的机制不同，细胞有多种死法、溶瘤病毒的刀法会令细胞释放很多激活天然和后天免疫的信号分子，所谓令冷肿瘤变热，这可能是溶瘤病毒疗效的主要来源。

       当然这个技术仍有很多技术细节需要搞清楚。早期溶瘤病毒 药物如T-Vec最大的问题是需要瘤内注射，这要求护士有特殊培训、根据肿瘤转移情况注射点也差别很大所以剂量控制困难。另外多数肿瘤难以实现瘤内注射、即使瘤内注射也会逃逸。系统给药是现在溶瘤病毒必须解决的问题，VSV-GP因为改造了病毒表面糖蛋白而降低了正常组织毒性、在临床前模型可以系统给药。Pelareorep虽然很快从系统中清除但因可以与PBMC结合而保证部分药物进入肿瘤，所以也可以系统给药。除了给药方式，病毒选择还有很多因素要考虑，如本身毒性不能太毒、不能编入宿主基因组以避免诱发肿瘤。病毒也不能被免疫系统识别而产生抗体被清除以保证足够暴露时间和重复给药。

       因为溶瘤病毒可以把冷肿瘤变热所以适合与检查点抑制剂组成复方，这也是这个技术受到重视的原因之一，因为没有赶上检查点抑制的厂家可能在组合疗法的重新洗牌中获得一席之地。BI是错过第一波IO的大药厂之一，在先后关闭加拿大和美国的小分子研发中心后重心开始向免疫疗法倾斜，今年以3700万首付、总值13.5亿的价格收购了CD47受体抗体OSE-172。今天以高价收购临床前溶瘤病毒资产显示开弓没有回头箭的决心。抗感染曾是制药工业最核心的业务，现在却要与病毒联手对付肿瘤，没有永恒的敌人、只有永恒的利益啊。