刚进入2019，生物制药领域就发生了两笔重大交易：BMS 740亿美元收购新基；礼来80亿美元收购Loxo Oncology。再次燃起了业界对2019年并购热潮的期待。

       有分析师指出，2019年并购交易将继续增加，部分原因是小型生物制药公司在独自商业化产品方面差强人意，以及去年底股价暴跌导致生物制药公司市值下降。

       GEN近年来一直在追踪生物制药领域的并购目标，曾准确预测了多家公司。在2018年TOP10并购目标名单中，成功预测了AveXis（被诺华87亿美元收购）和Tesaro [被GSK 51亿美元收购] 。而在2017年的TOP10名单中，仅成功预测了Juno（被新基收购）。

       近日，GEN发布了2019年生物制药领域TOP10并购目标名单，具体如下：

       1、Alexion

       Alexion成立于1992年，是一家专注于发现、开发和商业化治疗罕见病创新药的美国生物制药公司。

       Alexion在去年通过两笔管线建设交易引起轰动：计划以12亿美元收购Syntimmune，以及与Dicerna制药达成6.37亿美元合作，以发现和开发补体介导性疾病的RNAi疗法。公司公布的较低的2018年每股收益（EPS）投资者指导意见（每股亏损8美分至收益26美分之间）再次引发了行业分析师对Alexion被收购时机成熟的猜测。

       鉴于Alexion的2018年市值为250亿美元，在GEN发布的2018年生物技术公司TOP25排名第12位，美国投行Sanford Bernstein分析师Ronny Gal认为Alexion是一个完美的收购对象，规模既不太大、也不太小，对于安进而言是一个合逻辑的收购目标，因为安进需要延伸和加强管线，尽管该公司在股东压力下正在控制研发成本。

       分析师Bret Jensen则认为，Alexion另一个合乎逻辑的买家是BioMarin，因为两家公司都专注于罕见性疾病的治疗。值得一提的是，BioMarin本身也是该文列出的被收购目标之一。

       Bret Jensen指出，Alexion有一款非常畅销的药物Soliris，该药已获批治疗阵发性夜间血红蛋白尿（PNH）、非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）和全身性重症肌无力（gMG）。此外，Alexion开发的Soliris升级版产品Ultomiris在2018年12月获得FDA批准治疗PNH，该药价格（45.8万美元）较Soliris（50万美元以上）低，基于强劲的临床数据和差异化特征，Ultomiris上市后将占据PNH市场绝大部分份额，包括PNH初治患者以及由Soliris转向Ultomiris治疗的经治PNH患者。

       去年12月10日，Zacks投资研究公司将3家大型制药公司定位为潜在买家：罗氏、辉瑞以及诺华。

       2、Alnylam

       Alnylam是RNAi疗法开发领域的领军企业。其药物Onpattro于2018年8月获美国和欧盟批准，成为获准上市的全球首款RNAi药物。在2018年第三季度创造了500万美元收入和125张患者启动治疗表格。在第四季度获得了1100-1200万美元的净收入，全球约有550例患者接受了Onpattro的治疗，其中超200例在美国（提交了250份患者启动治疗表格）和欧盟。

       Alnylam的投资者希望该公司能够利用这一业绩寻找买家。市场观察人士Barry Cohen认为，赛诺菲可能是Alnylam的潜在买家，赛诺菲旗下公司赛诺菲健赞在2014年买进了Alnylam价值7亿美元的股票。

       Zacks投资研究公司分析师Kinjel Shah也指出，赛诺菲是潜在收购者。除了Onpattro外，Alnylam还有两个后期管线资产：急性肝卟啉症（AHP）的潜在治疗药物givosiran；与The Medicines Company合作开发治疗高胆固醇血症的药物inclisiran。

       2018年9月，Alnylam公布了givosiran III期临床研究ENVISION的积极中期结果，显示AHP的生物标志物尿氨基酮戊酸显著降低。Alnylam已披露了启动一项滚动提交NDA的计划，并基于2019年初ENVISION研究的完整结果寻求完全批准。

       至于inclisiran，公司在2018年10月表示，独立数据监测委员会在对安全性和有效性进行第四次计划审查后，建议inclisiran的3项III期临床研究继续推进，不作任何修改。

       3、Amarin

       Amarin创立于1993年，总部位于爱尔兰都柏林，专注于开发创新疗法改善心血管健康。2012年，公司的鱼油产品Vascepa（二十碳五烯酸乙酯，EPA）获得FDA批准，作为饮食的辅助品，降低严重高甘油三脂血症成人患者的甘油三酯水平。

       公司计划于2019年第一季度末在美国提交一份补充新药申请，扩大Vascepa的标签，反映其心脏保护作用，正如III期临床研究REDUCE-IT研究结果所示。去年9月24日，Amarin在2018年美国心脏协会科学会议上公布了REDUCE-IT非常积极的顶线结果，随后在11月10日公布了额外的试验数据。

       Amarin称Vascepa在REDUCE-IT研究中达到了主要终点，将首次发生主要不良心血管事件相对风险降低了25%；同时，Vascepa也达到了关键次要终点，包括将心血管死亡风险降低20%，将心血管死亡、非致死性心脏病发作和非致死性卒中复合相对风险降低26％。

       在数据公布当天，Amarin股价从前一天的2.99美元飙升至12.4美元。StreetInsider 1月10日报道称，辉瑞正准备收购Amarin，但两家公司并没有发表评论。去年10月16日，投资基金L&F Capital Management的创始人Luke Lango指出，虽然Amarin的市值约为60亿美元，但其扩大治疗人群的潜力可能会扰乱估计超过5000亿美元的市场。

       4、BioMarin

       BioMarin创立于1996年，专注于罕见性疾病领域的新药研发。行业观察人士长期以来一直将BioMarin视为收购目标。自2013年GEN编制此类并购目标名单以来BioMarin持续上榜，今年关于该公司被收购的猜测并未降温。

       在2019 JPM会议上，BioMarin董事长兼首席执行官Jean-Jacques Bienaimé强调了今年的开发和监管里程碑。其中包括在2019年下半年通过加速批准途径提交一份关于a型血友病基因疗法valoctocogene roxaparvovec（val rox，BMN270）的生物制品许可申请，该申请将基于2019年年中预计完成的一项入组130例患者的III期研究。此外，Biomarin希望在年底前获得vossoritide治疗软骨发育不全儿童的III期临床研究的顶线结果。

       BioMarin还希望欧盟委员会批准Palynziq?（peghaliase）注射液用于16岁及以上苯丙酮尿症（PKU）患者的治疗。欧洲药品管理局人用医药产品委员会的意见预计在第一季度发布。如果获批，有望使公司2019年收入增加7000万至1亿美元。

       在没有提供2019年指导的情况下，BioMarin重申了其2018年的预测，预计销售额将达14.7-15.3亿美元，比2017年增长12%-16.5%，净亏损介于1.15-1.65亿美元，这也解释了公司仍然是收购目标的原因。BioMarin表示，到2020年公司7种目前已获批准产品的总收入将达20亿美元。

       5、Clovis Oncology

       Clovis公司创立于2009年，专注于开发和商业化新型抗癌药。去年12月初，GSK斥资51亿美元收购Tesaro的交易，使生物技术股票观察人士猜测，其他的PARP抑制剂开发商可能很快会找到买家。根据彭博社报道，Clovis便是其中一家，激进的股东Armistice Capital已接触了公司管理层，敦促公司寻找买家。Armistice Capital在11月5日的一份监管文件中披露，它已经成为Clovis第二大股东，拥有9.8%的股份，通过斥资1.165亿美元将其所有权增加到515万股。

       尽管Clovis的PARP抑制剂Rubraca在2018年第一季度至第三季度产品收入从一年前的3850万美元增长到6500万美元，但却落后于竞争对手。例如，Tesaro的PARP抑制剂Zejula在去年前9个月累积销售1.69亿美元，而Lynparza在前9个月为阿斯利康创造了4.38亿美元的销售额，并为其合作伙伴默沙东创造了1.26亿美元的利润分成。

       Gabelli分析师Jing He在一份给投资者的报告中指出，“随着最近GSK对Tesaro收购的完成，Clovis将成为唯一一家独立的PARP开发商我们相信这一局势将使Clovis成为2019年最有可能被收购的目标。”此外，Jing He还预测了对Clovis最感兴趣的3个潜在买家：BMS、赛诺菲、罗氏。

       对于买家而言，Clovis一个可能的吸引力是Rubraca在治疗BRCA突变阳性晚期前列腺癌II期研究TRITON2获得的初步强劲疗效数据：在25例携带一种BRCA1/2基因改变的RECIST/PCWG3可评估患者中，Rubraca治疗的客观缓解率为44%（n=11/25），这些患者的中位缓解持续时间还未达到。此外，在45例携带一种BRCA1/2基因改变的PSA应答可评估患者中，Rubraca治疗的前列腺癌抗原应答率为51.1%（n=23/45）。

       6、吉利德科学

       今年1月3日，BMS宣布将以现金和股票作价合计740亿美元收购新基，此次收购将使该公司在免疫学、炎症、特别是肿瘤学领域获得多个具有重磅潜力的管线资产。这桩轰动人心的交易引发了市场观察人士的传言，即许多其他大型生物技术公司也将准备被收购，特别是吉利德科学。奥本海默基金分析师Hartaj Singh将其股票上调至“跑赢大市”。根据财经网站Barron，Hartaj Singh设定了85美元的目标价（BMS Celgene宣布当日，吉利德股票收盘价为65.25美元）。Hartaj Singh引述了人们对丹尼尔·奥戴（Daniel O'Day）的期望，他将于3月1日成为吉利德的董事长兼首席执行官，他将带领公司在今年晚些时候取得更好的业绩、恢复销售渠道活力以及取得强大临床数据，从这一点可以预测到：“吉利德已经准备好找回它的魔力。”

       吉利德目前正在等待JAK1抑制剂filgotinib的额外阳性数据，该药与Galapagos共同开发，在去年9月公布的治疗对既往接受生物制剂应答不足或不耐受的成人中度到重度活动性类风湿性关节炎患者III期临床研究FINCH 2中达到了主要终点。吉利德还计划在今年上半年公布其非酒精性脂肪性肝炎候选药物selonerstib的II期和III期研究结果。

       加拿大皇家银行资本（RBC Capital）分析师Michael Yee将吉利德列入了一份并购候选名单，其中还包括Alexion、百健、Vertex。

       7、Global Blood Therapeutics

       Global Blood Therapeutics（GBT）创立于2011年，专注于发现、开发和商业化创新疗法，彻底改变严重血液病的治疗。公司正沐浴在投资者的光芒中，这是由于其镰状细胞病（SCD）候选药物voxelotor（GBT440）治疗12岁及以上SCD患者III期临床研究HOPE的积极24周数据所产生的。这一结果对投行分析师来说足够有利，他们已将GBT纳入了6个潜在收购目标之列。

       目前，voxelotor正被开发作为一种口服、每日一次的疗法，用于SCD患者的治疗。Voxelotor通过增加血红蛋白对氧的亲和力发挥作用。由于氧合的镰刀血红蛋白不聚合，GBT认为voxelotor能阻断聚合化及由此产生的红细胞镰状化，潜在的改善溶血性贫血和氧运输，并有可能改变SCD的进程。

       去年12月3月，在第60届美国血液学会年会公布的研究结果显示：voxelotor达到了主要终点，经过24周治疗后，900mg剂量组和1500mg剂量组分别有33%和65%的患者血红蛋白水平增加＞1g/dL，安慰剂组为10%。

       投资者对这一临床利好消息做出了积极回应，拉动GBT股票上涨48%。Wedbush分析师Liana Moussatos预计，voxelotor将于2020年8月上市，2020年销售额将达到4010万美元， 2023年销售额将超过10亿美元，跨入重磅产品行列。血红蛋白的临床意义和统计意义的显著增加使FDA同意GBT通过加速批准途径提交voxelotor NDA的计划。GBT表示，已安排了与FDA举行pre-NDA会议，随后计划在2019年下半年提交NDA。

       在摩根大通会议上，GBT表示将于2021年启动inclacumab的一项关键性临床研究，该药是一种新型人源P-选择素单克隆抗体，用于治疗SCD患者血管阻塞性危象（VOC）。2018年8月，GBT从罗氏获得授权，作为回报，公司已向罗氏支付了200万美元预付款，并可能支付高达1.25亿美元的里程碑付款以及版税。

       8、Incyte

       Incyte创立于1991年，专注于发现、开发和商业化创新疗法，用于炎症性疾病与肿瘤的治疗。Incyte市值约为126亿美元，在2018年生物技术公司TOP25中排名第21位。鉴于其拥有的一款重磅JAK抑制剂Jakafi，这使得Incyte成为一个潜在的收购目标。2018年前3季度，Jakafi突破了10亿美元的净产品收入门槛。

       Jakafi是一种首创的口服JAK1/JAK2抑制剂，已获批适应症包括真性红细胞增多症和骨髓纤维化，并且可能收获FDA的第三个适应症类固醇难治性急性移植物抗宿主病（GVHD），预计在2月24日获得审查结果。这有助于重新点燃对Incyte的购买兴趣。目前，Incyte也正在与礼来合作开发类风湿性关节炎新药baricitinib的额外适应症，该药也是一款选择性JAK1和JAK2抑制剂，治疗系统性红斑狼疮已处于III期临床，治疗重度斑秃已处于II/III期临床。

       在彭博社对20家并购/事件驱动的交易、分析师和基金经理进行的调查中，Inyte是被列为收购目标的TOP10生物制药公司之一，同时也是股票网站“PrecisionTrade365”公布的“2019年生物技术收购观察名单”上的TOP10公司之一。

       9、Neurocrine Biosciences

       该公司创立于1992年，专注于发现和开发用于治疗与神经和内分泌有关的疾病药物。当Neurocrine Biosciences公司出现在2017年并购目标名单上时，公司正在等待FDA关于Ingrezza的审查结果。一个月后，Ingrezza获得批准用于迟发性运动障碍的治疗。

       此后，在与艾伯维合作后，Neurocrine第二款药物Orilissa（elagolix）获得了FDA批准，用于治疗与子宫内膜异位症（EMs）相关的中度至重度疼痛。此次批准，使Orilissa成为首个也是唯一一个获准专门治疗EMs相关中重度疼痛的口服促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，同时也是过去10多年来FDA批准治疗EMs相关中重度疼痛的首个口服药物。

       雅培在2010年与Neurocrine达成战略合作，共同开发elagolix。在这笔交易中，雅培支付了7500万美元的预付款，截止2018年9月30日，支付里程碑金高达4.8亿美元，其中1.15亿里程碑金在9月30日当天支付。

       独立投资分析师Aaron Levitt指出，通过收购艾伯维可以完全拥有Orilissa，而无需支付特许权使用费和里程碑金。另外，Ingrezza也是比较有吸引力的一款产品， 2018年的销售为4.09亿美元，是2017年的3倍多。Neurocrine计划在2月5日公布2018年业绩报告。Ingrezza已很快成为了Neurocrine的摇钱树，收购后，该药将填补艾伯维收入流中的一个利基漏洞。

       不过，近期有关Neurocrine的消息并非都是积极的。评估Ingrezza治疗额外适应症——儿童和青少年中度至重度抽动秽语综合征的II期临床研究T-Force GOLD遭遇失败，导致市值缩水至75亿美元。

       10、Portola

       Portola创立于2003年，专注于发现、开发和商业化用于治疗血栓和其他血液疾病的创新疗法。在2018年，该公司收获了一个大好消息，FDA批准了关于大规模、第二代Andexxa（凝血因子Xa[重组]）制造工艺的预先批准补充，允许其在美国进行广泛的商业发布。

       Andexxa于2018年5月获得FDA加速批准，成为首个也是唯一一个凝血因子Xa抑制剂的解毒 药物，用于当出现危及生命或无控制出血后的抗凝的逆转。如果没有大规模制造工艺，Andexxa也不太可能产生客观的销售额。2018年前3季度，Andexxa销售额刚超过1000万美元。

       凝血因子Xa抑制剂在预防和治疗血栓栓塞性病症如中风、肺栓塞和静脉血栓栓塞症（VTE）等方面有良好表现，因此凝血因子Xa抑制剂的使用在迅速增长。这种增长伴随着与出血相关的住院率和死亡率的相关增加，这是抗凝治疗的主要并发症。仅在美国，2017年就有约14万名住院患者因Xa因子抑制剂相关出血入院。这些患者急需有效方法来逆转抗凝治疗的副作用。

       生物技术股票观察家Bret Jensen表示，这一重大需求也可能会引发对Portola的收购兴趣，对于辉瑞、BMS、强生等大型抗凝剂生产商来说，这将使一次小型且合乎逻辑的收购：Portola是一个令人信服的并购目标。

       参考来源：10 Takeover Targets to Watch in 2019

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