慢性粒细胞白血病（CML）是一种以BCR-ABL 融合基因形成为特征的骨髓增殖性恶性肿瘤。酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可以与该融合基因的ATP位点结合，让慢性粒细胞白血病转变成为慢性可控疾病。目前，酪氨酸激酶抑制剂也是慢粒白血病治疗的主要用药，伊马替尼等为代表的TKI也已被认定为慢粒白血病治疗的一线用药。但近年来的研究证实，慢粒白血病患者基因可发生ATP位点突变，从而造成对TKI耐药，这是TKI类慢性粒细胞白血病药物目前所面临的最大挑战。下面笔者带大家具体来看看。

       一．TKI类慢性粒细胞白血病药物市场格局分析

       目前，获批用于慢性粒细胞白血病的TKI主要有5种，包括：伊马替尼，尼罗替尼、达沙替尼、伯舒替尼和帕纳替尼（图一）。其中，伊马替尼，尼罗替尼、达沙替尼三种药物被用于慢粒白血病的一线治疗，而伯舒替尼、帕纳替尼两种药物主要用于治疗耐药/不耐受的慢粒白血病患者。

       图1 5种主要TKI类慢性粒细胞白血病药物

       伊马替尼甲磺酸盐是首个获批用于慢粒白血病治疗的TKI，该药物由瑞士诺华公司开发，最早于2001年5月经FDA批准在美国上市，并于同年2001年11月相继在欧洲上市。我国也于2002年就批准了伊马替尼上市，商品名为格列卫。有人说：TKI开创了慢粒白血病靶向治疗时代，而这一时代始于伊马替尼！伊马替尼的出现大大改善了慢粒白血病的治疗状况，临床上又约六成的患者治疗后缓解，迄今为止，伊马替尼仍然被认为是慢粒白血病初始治疗的最佳方案。但不足的是，仅有少数接受伊马替尼治疗的患者可以达到完全缓解，有约两成的患者会由于不耐受而不得不停止用药，以及还有约两成的患者由于耐药性的产生而限制受用。

       其次值得关注的是达沙替尼，该药物由百事美施贵宝开发，于2006年经FDA批准上市，且迄今已经在40余个国家获批上市，2016年，该药物全球销售规模高达18亿美元。值得一提的是，该药物在我国 已经首访上市，并且价格远低于原研药。百时美施贵宝达沙替尼20mg、50mg分别为260元/片、526元/片；而正大天晴相应规格的价格分别为35元/片、70元/片，仅为百时美施贵宝的1/8，在价格上具有巨大的优势。

       二．TKI类慢性粒细胞白血病药物耐药机制及应对策略

       近年来的研究证实，机体发生的基因ATP位点突变可导致慢性粒细胞白血病患者对TKI药物耐药。目前，许多药物研发人员和企业正在致力于开发能够应对TKI耐药的新型TKI药物，比如诺华开发的新型抗耐药TKI药物Asciminib已经进入临床研究阶段，具有较大前景。研究证实，Asciminib不但可以抑制野生型BCR-ABL1，还对BCR-ABL1突变的TKI耐药型慢粒白血病有效。（详见诺华报道于美国《药物化学期刊》的文章：Discovery of Asciminib (ABL001), an Allosteric Inhibitor of the Tyrosine Kinase Activity of BCR-ABL1）

       图2 诺华新型抗耐药TKI药物Asciminib

       三．小结

       TKI药物开创了慢粒白血病靶向治疗时代，为慢粒白血病的治疗带来了巨大的改观。但耐药性的出现促使我们不得不进而开发应对耐药性的新型TKI药物。近年来也有Asciminib等新型抗耐药TKI药物进入临床，为耐药型慢粒白血病的治疗带来了新的希望，希望这些药物能够早日上市，造福广大白血病患者。

       作者简介：木子，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。