和黄中国医药科技有限公司2018年11月16日宣布，呋喹替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的Ⅲ期临床试验（代号：FALUCA）未能达到主要终点，相比对照组未能改善患者的总生存期（OS）。阿帕替尼NSCLC三期仅选择纳入EGFR野生型患者，2015年2月2日全国第一例患者入组，但试验最终结果阳性还是阴性并未公布。而同一时期开展的安罗替尼三线及以上治疗晚期NSCLC的Ⅲ期临床试验（代号：ALTER0303）达到主要终点，结果发表在JAMA Oncology并于2018年5月8日获批上市。由于FALUCA研究结果尚未公布，无法查阅其OS影响因素，但通过梳理2个试验的基本信息、呋喹替尼NSCLC二期研究结果还是能发现一些原因。

       一、基本信息对比

       二、不同点的对比分析

       1、 研究时间跨度--AZD9291（奥希替尼）上市时间节点的影响

       2015年11月13日奥希替尼获FDA批准上市，并于2017年3月24日获CFDA加速审评上市。安罗替尼NSCLC三期时间跨度是从2015年3月4日到2016年8月15日。呋喹替尼因为入组速度慢和计划样本量大等原因，时间跨度是从2015年12月7日至2018年1月30日。由于安慰剂组患者一般中位OS时间仅为6-7个月，2个试验患者出组后的OS数据，不可避免均会受到印度版、中国版奥希替尼的干扰，但两者被干扰的比例肯定是不一样的。

       2、既往VEGF抑制剂药物

       安罗替尼和呋喹替尼都对VEGFR有抑制作用，2015年7月7日，罗氏宣布其抗肿瘤药物安维汀（通用名：贝伐珠单抗）通过CFDA批准，用于晚期转移性非鳞非小细胞肺癌一线治疗。呋喹替尼研究是在贝伐珠单抗获批肺癌适应症后开展，允许患者既往使用过包含贝伐珠单抗在内的VEGF抑制剂。而安罗替尼是在贝伐珠单抗获批之前已经开展研究，虽然从CDE官网公布的信息看，入排标准未限定是否允许患者既往使用过这些VEGF抑制剂，但很可能是将贝伐珠单抗、恩度等药物排除在外，避免干扰疗效。

       3、 病理类型（鳞癌）

       从病理类型看，鳞癌患者一般出血风险大，呋喹替尼和其他临床试验相似都排除了鳞癌患者，但安罗替尼大胆地允许纳入鳞癌。从中华医学杂志发表的《盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床应用专家共识》可以看到安罗替尼对鳞癌患者有效，试验组mOS达到10.7个月，而安慰剂组mOS仅为6.0个月，数据优于III期总体mOS。

       4、 化疗线数

       呋喹替尼选择的是二线化疗后患者，而安罗替尼选择的是接受过二线及以上化疗的患者。ALTER0303研究亚组分析显示，安罗替尼入组的三线及以上患者中，试验组mOS达到10.13个月，可以看出安罗替尼能明显延长多线化疗后患者生存期。

       5、 入组前脑转移的稳定时间

       安罗替尼研究要求脑转移患者入组前脑转移症状控制时间必须超过2个月，而呋喹替尼研究规定入组前脑转移症状稳定时间超过4周即可。

       6、 EGFR驱动基因类型

       中华医学杂志发表的《盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床应用专家共识》可以看到ALTER0303研究亚组分析，无论是EGFR野生型还是既往接受过靶向药物治疗失败的EGFR敏感突变患者，安罗替尼均能带来PFS和OS双重获益。其中EGFR敏感突变患者中，安罗替尼组mOS为10.7个月，安慰剂组mOS为6.3个月，而EGFR野生型患者中，安罗替尼组mOS为8.9个月，安慰剂组mOS为6.5个月。

       呋喹替尼II期肺癌临床试验数据（2014-013-00CH1），统计截止日期为2015年8月7日，主要疗效指标（PFS）方面，呋喹替尼组为3.8个月，安慰剂组为1.1个月，HR=0.34（95%Cl, 0.20-0.57; p＜0.001）。但次要疗效指标OS，并未获得阳性结果，安慰剂取得9.7个月，呋喹替尼组为7.7个月（生存曲线见图一）。亚组分析提示EGFR敏感突变患者中，呋喹替尼组mOS为8.4个月，安慰剂组mOS为5.5个月（生存曲线见图二），而EGFR野生型患者中，呋喹替尼组mOS为7.5个月，安慰剂组mOS为9.7个月（生存曲线见图三）。由此可见，呋喹替尼对EGFR野生型患者可以带来PFS获益，但OS并没有获益。

       图一

       图二

       图三

       参考文献：

       1、 CDE官网临床试验信息登记平台

       2、 Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled,Multicenter Phase II Study of Fruquintinib After Two Prior Chemotherapy Regimens in Chinese Patients With Advanced Nonsquamous Non?Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol 36:1207-1217.

       3、 Anlotinib as a third-line therapy in patients with refractory advanced non-small-cell lung cancer: a multicentre, randomised phase II trial (ALTER0302). British Journal of Cancer (2018), 1-8.

       4、 Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncology. 2018 Nov 1;4(11):1569-1575.

       5、 盐酸安罗替尼治疗晚期非小细胞肺癌临床应用专家共识.中华医学杂志2018年11月27日第98卷第44期.

       作者简介：浴得水，国内药物临床试验从业者，参与多个肿瘤新药、仿制药的临床开发。起步、腾飞、展翅、翱翔……坚持做个虚心学习，勤奋学习的医药人。