1、引言

       随着Duvelisib获得美国FDA针对复发或难治性滤泡性淋巴瘤成年患者治疗的加速批准，全球上市PI3K靶点药物以扩展到三个。Duvelisib是首款作为单药疗法，在复发性或难治性慢性淋巴性白血病或小淋巴细胞淋巴瘤患者中显示出疗效的口服PI3K抑制剂。作为单药疗法，它还在双重耐药的滤泡性淋巴瘤患者中彰显出显著的临床效果。

       2、靶点概述

       PI3K全称为Phosphatidylinositol 3-kinase（磷脂酰肌醇3-激酶），其参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K活性的增加常与多种癌症相关。PI3K激活后磷酸化并激活AKT，将其定位在质膜中。信号通过AKT传递到下游不同的靶点，如激活CREB，抑制p27，将FOXO定位于细胞质中，激活PtdIns-3ps，及激活mTOR（影响p70或4EBP1的转录）。在多种癌症中，PI3K/AKT/mTOR通路是过度活化的，具有持续活性的Akt可以促进未经调控的细胞增殖，因此减少了肿瘤细胞的凋亡并促进增殖。

       3、全球PI3K抑制剂研发现状

       目前全球已上市PI3K抑制剂药物共3个，分别为Gilead的Idelalisib、拜耳的Copanlisib，以及今年9月刚获批上市的Duvelisib，均用于淋巴瘤的治疗。如下表所示。

       由上表可知，已上市的PI3K抑制剂均针对淋巴瘤和白血病等循环系统癌症。

       通过检索药渡数据库，全球已进入临床阶段且有效（研发进行中）的PI3K抑制剂共计46个，如下表所示。

       由上表可知，全球共46个临床在研阶段PI3K抑制剂，临床III期8个，临床II期18个，临床I期20个。适应症范围涉及多种癌症，除了循环系统癌症之外，涉及到各类实体瘤。

       全球临床在研阶段品种中，有9个为中国1类新药。

       4、中国1类PI3K靶点在研品种介绍

       HMPL-689

       HMPL-689由和记黄埔医药研发，目前在澳大利亚处于临床一期，用于治疗血液癌症（包括B细胞淋巴瘤）。

       HMPL-689是一种靶向磷酸肌醇3’-激酶亚型d（PI3Kδ）的新型高选择性小分子抑制剂，PI3Kd是B细胞受体信号通路中的一个关键组成部分。HMPL-689具有专门针对PI3Kd靶点优异的选择性，特别是不抑制同族另一亚型PI3Kg的活性，可以最大限度地减少由免疫抑制引起严重感染的风险。HMPL-689具有很强的药效，特别是在全血水平下活性仍然很高，方便低剂量使用，从而避免产生与化合物相关的毒性，如在已获批的第一代PI3Kd抑制剂中观察到的高水平的肝毒性。临床前药代动力学研究证实HMPL-689具有良好的口服吸收率，中等的组织分布和低清除率。临床前研究还预测HMPL-689的药物蓄积以及药物与药物相互作用的风险较低。因此，认为HMPL-689有潜力成为全球同类最佳的PI3Kd药物。和记黄埔目前保留HMPL-689在全球范围内的所有权利。

       该化合物于2016年5月16日由和记黄埔医药（上海）有限公司提交中国化药1.1类临床申请，2017年2月批准临床。

       BEBT-908（双替尼他）

       双替尼他目前处于临床I期，用于治疗淋巴瘤、骨髓癌和慢性淋巴细胞白血病。

       双替尼他选择性抑制具有协同作用肿瘤细胞信使核心靶点，破坏肿瘤细胞信使网络，显著抑制淋巴瘤和骨髓瘤生长或导致肿瘤消退。

       2014年4月，广州必贝特医药技术有限公司向中国食品药品监督管理总局（CFDA）提交临床试验申请（化药1类），2015年7月27日获得临床试验批件。

       YY-20394

       YY-20394由上海璎黎药业有限公司研发，用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病、复发性滤泡性B细胞非霍奇金淋巴瘤和复发性小淋巴细胞淋巴瘤。

       2016年12月，该公司向中国CFDA提交临床试验申请（化药1类），2017年6月20日获得临床试验批件。

       HEC68498 Sodium

       HEC68498 Sodium（HEC68498钠盐）是由广东东阳光药业有限公司研发的磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）和雷帕霉素哺乳动物靶标（mTOR）的强效高选择性抑制剂，目前在中国处于临床一期，用于治疗特发性肺纤维化。

       2017年6月中国CFDA受理本品的临床试验申请（化药1类），2017年12月获得临床试验批件。

       AL58805

       AL58805靶向Class I PI3K和mTOR，拟用于治疗肿瘤。2017年7月，杭州爱德程医药科技有限公司、浙江大学和南京爱德程医药科技有限公司向中国CFDA提交临床试验申请（化药1类），2017年12月获得临床试验批件。

       XFL10030390

       WXFL10030390拟用于治疗实体瘤（如乳腺癌、结肠癌和卵巢癌），同时也可用于对依维莫司产生耐药性癌症治疗。2017年4月，中国CFDA受理辰欣药业的临床试验申请（化药1类），2017年10月获得临床试验批件。

       CYH33

       CYH33用于各种恶性肿瘤，包括但不限于PI3K通路异常激活的食管癌及胃食管交接部肿瘤、胃癌、肝癌、胰 腺癌、肾癌、非小细胞肺癌和乳腺癌等。

       2017年5月，中国科学院上海药物研究所联合上海海和药物研发有限公司向中国CFDA提交临床试验申请（化药1类），2017年11月获得临床试验批件。

       YZJ-0673 Maleate(YZJ-0673马来酸盐)

       YZJ-0673 Maleate（YZJ-0673马来酸盐）是扬子江药业研发平台上海海雁自主研发的 1 类抗肿瘤药物，泛 PI3K 抑制剂，2018年3月中国CFDA受理本品的临床试验申请（化药1类）。2018年6月获得临床批件。

       TQ-B3525

       TQ-B3525拟用于PI3KCA突变或PTEN缺失或低表达引起的复发或难治性淋巴瘤或晚期实体肿瘤的治疗。2016年11月，正大天晴药业集团股份有限公司和及其子公司连云港润众制药有限公司联合向CFDA提交临床试验申请（化药1.1），2017年6月获得临床批件。

       5、结语与展望

       作为细胞生存重要通路之一的PI3K/Akt/mTOR信号传导通路在促进细胞生长、增殖，促进细胞运动、侵袭，抑制细胞凋亡、促进血管生成等方面起重要作用。现已证实PI3Ks是潜力巨大的肿瘤药物靶点，抗肿瘤治疗前景看好。同时，针对该通路双靶点抑制剂（如PI3K/mTOR）近年来也成为研究热点，相信在不久的将来将会登陆全球抗癌药物市场。