科睿唯安（Clarivate Analytics）发布《生命科学创新报告：新兴趋势的数据驱动视角（The Life Sciences Innovation Report: A data-driven view of emerging trends）》，对2018年生命科学领域的创新进行了回顾。

       根据该报告，生物制药研发创新的加速，主要得益于以下几个因素：

       （1）精准医学在罕见病、癌症、自身免疫性疾病领域的进步；

       （2）多类癌症免疫治疗的升温；

       （3）利用自然和合成生物学治疗方式的扩张；

       （4）加快的监管途径，为更多的新分子实体（NME）产出和新药上市铺平了道路；

       （5）3D打印、纳米传感器、新成像方式、双特异性抗体、抗体药物偶联物、计算生物学等技术的涌现和发展，为全球多学科创新提供了前所未有的多样性；

       （6）学术界在生物药研发以及在横跨基因和细胞疗法各种创新方面的作用正在不断扩大，如抗体、CAR-T、siRNA、干细胞、CRISPR-Cas9所有这些技术正在促成潜在新药的新方法。

       在报告中，科睿唯安还根据行业分析师对2023年销售额的共识预测，列出了处于III期临床、注册前、已注册的TOP10药物。以下是新浪医药小编对这10个药物的介绍，同时增加了相关药物的最新研发动态。

       01、aducanumab（BIIB037）

       aducanumab是一种人单克隆抗体药物，由百健和卫材合作开发，用于阿尔茨海默氏症（AD）的治疗。该药是利用Neurimmune公司的逆向转化医学（RTM）技术平台从健康老年受试者收集的一个去识别化B细胞库中筛选出的淀粉样蛋白单克隆抗体，这些老年受试者虽然年事已高，但是没有出现任何认知损害迹象或认知能力下降异常缓慢。

       aducanumab被认为可阻断与AD相关的大脑中β淀粉样蛋白的积聚。早在2015年3月，来自前驱症状和轻度AD患者的Ib期PRIME研究数据显示，该药对认知功能表现出改善。2018年10月，阿尔茨海默病临床试验会议（CTAD）上公布的Ib期PRIME长期扩展数据显示，该药可持续减少淀粉样蛋白沉积，并可能延缓认知能力衰退。目前，该药处于III期临床开发，2项III期研究（ENGAGE，EMERGE）预计2019Q4/2020年公布结果。

       aducanumab是检验β淀粉样蛋白假说的一款重要药物，考虑到近年来AD领域III期临床候选药物的连续失败，特别是verubecestat（默沙东）、atabecestat（强生）、lanabecestat（阿斯利康/礼来）所有这3种BACE抑制剂均在2018年以失败告终，这使得aducanumab的临床结果有着非同寻常的意义，该药对百健和卫材而言也是一个非常大的赌注。有分析师认为，淀粉样蛋白假说已接近尾声，AD研发应该转向其他领域。如果aducanumab失败了，这种转向就会加快。而如果成功的话，百健和卫材将拥有有史以来最令人期待的药物之一。

       值得一提的是，2018年10月，中国绿谷制药在CTAD会议上也公布了国产AD新药甘露寡糖二酸（GV-971）III期数据，显示可显著改善轻中度AD认知功能。该药是一种海洋来源寡糖分子，具有多种靶向作用机制，可多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白（Aβ）、抑制Aβ纤丝形成、使已形成的纤丝解聚为无毒单体，同时还可调节肠道菌群失衡、重塑机体免疫稳态，降低脑内神经炎症，阻止AD病程进展。2018年10月中旬，绿谷制药已向中国NMPA提交GV-971治疗轻至中度AD的上市申请。

       02、bempedoic acid

       bempedoic acid是由Esperion公司研制的一款新型降脂药，这是一种首创、补充、口服、每日一次ATP柠檬酸裂解酶（ACL）抑制剂，通过上调LDL受体来降低胆固醇和脂肪酸的生物合成，并降低LDL-C。与他汀类药物相似，该药也能够降低高敏C反应蛋白（Hs-CRP），这是心血管疾病相关炎症的关键标志物。该药是一种前体药物，需要极长链乙酰辅酶A合成酶1（ACSVL1）的激活。此外，研究还表明，骨骼肌中缺乏ACSVL1可为该药潜在地避免他汀类药物相关的肌肉毒性提供一个机制基础。

       Esperion于2018年10月成功完成bempedoic acid和bempedoic acid/ezetimibe复方片的III期LDL-C开发项目，确定了降低LDL-C的疗效和安全性：（1）bempedoic acid：与最大耐受剂量他汀类药物联合用药可将LDL-C水平额外降低20%，作为单药疗法可将LDL-C降低30%；（2）bempedoic acid/ezetimibe：与最大耐受剂量他汀类药物联合用药可将LDL-C水平额外降低35%，作为单药疗法可将LDL-C水平降低48%。

       Esperion已计划于2019Q1和2019Q2分别向美国FDA和欧盟EMA提交上市申请。值得一提的是，2019年1月初，日本药企第一三共与Esperion签署9亿美元协议，获得了bempedoic acid和bempedoic acid/ezetimibe复方片在欧洲的独家权益。

       03、upadacitinib

       upadacitinib由艾伯维研制，是一种口服选择性JAK1抑制剂，正被开发治疗中度至重度类风湿性关节炎（RA）以及其他免疫介导性疾病。JAK1是一种激酶，在多种炎症性疾病的病理生理过程中发挥了关键作用。目前，upadacitinib治疗银屑病关节炎（PsA）、克罗恩病（CD）、特应性皮炎（AD）、溃疡性结肠炎（UC）的III期临床研究正在进行中。此外，upadacitinib也正被评估治疗强直性脊柱炎。

       2018年12月20日，艾伯维宣布同时向美国FDA和欧盟EMA提交upadacitinib上市申请文件，用于治疗中度至重度RA成人患者。该申请基于全球性SELECT III期RA项目数据。该项目包括5个III期研究，入组超过4000例中度至重度RA患者，所有研究均达到主要终点和次要终点。安全性方面，upadacitinib最常见的严重不良事件为感染。

       04、semaglutide（口服版，2型糖尿病）

       semaglutide（索马鲁肽）由诺和诺德研制，该药是一款胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，以葡萄糖浓度依赖性机制促胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，可使2型糖尿病患者血糖水平大幅改善，并且低血糖风险较低。此外，semaglutide还能够通过降低食欲和减少食物摄入量诱导减肥、显著降低2型糖尿病患者重大心血管事件（MACE）风险。

       2017年12月初，每周一次皮下注射剂型semaglutide获得美国FDA批准，以品牌名Ozempic上市销售。目前，诺和诺德也正在开发口服版semaglutide，这是一种每日口服一次的片剂，其中含有促进吸收的赋形剂SNAC。

       诺和诺德已计划在2019H1向美国和欧盟提交口服版semaglutide的上市申请，其PIONEER IIIa临床开发项目是一项全球性开发项目，包括10个IIIa临床研究，入组8845例2型糖尿病患者，所有这些研究已于2018年全部完成。

       05、selinexor

       selinexor是一种首创、口服、选择性核输出抑制剂（SINE）化合物，通过结合并抑制核输出蛋白XPO1（又名CRM1）发挥作用，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核内积累，这将重新启动并放大它们的肿瘤抑制功能，导致癌细胞选择性凋亡，同时不会对正常细胞造成显著影响。

       selinexor由Karyopharm公司研制，小野制药于2017年10月签署独家授权协议，获得selinexor及第二代口服XPO1抑制剂eltanexor/KPT-8602在日本、韩国、中国台湾和香港、东盟（ASEAN）国家所有肿瘤学适应症的独家权利。

       目前，selinexor治疗5重难治性多发性骨髓瘤（MM）正在接受美国FDA的优先审查；2019年1月初，Karyopharm也向欧盟EMA提交了selinexor的上市许可申请（MAA），并被CHMP授予了加速评估资格。在美国和欧盟，selinexor均被授予了孤儿药资格，在美国还被授予了快速通道资格。所谓5重难治MM，是指既往已接受了2种蛋白酶体抑制剂（PIs）Velcade和Kyprolis、2种免疫调节药物（IMiDs）Revlimid和Pomalyst、1种抗CD38单抗药物Darzalex，并且其疾病对至少1种PI、至少1种IMiD、Darzalex及最新接受的疗法难治。

       Karyopharm也正在多个中期、晚期临床研究中评估selinexor治疗系列血液系统恶性肿瘤和实体瘤的潜力，包括MM、弥漫性大B细胞淋巴瘤、脂肪肉瘤、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤。

       06、betibeglogene darolentivec（LentiGlobin，BB305）

       LentiGlobin由蓝鸟生物研制，这是一种新型基因疗法，通过慢病毒载体将表达正常血红蛋白β亚基的基因（β-珠蛋白基因）在体外植入到从患者体内取出的造血干细胞中，然后将这些经过修饰的细胞通过自体干细胞移植植入患者体内。

       目前，LentiGlobin正被开发用于输血依赖性β地中海贫血（TDT）和重度镰状细胞病（SCD）的治疗，该药是一种潜在的一次性基因疗法，有望解决导致TDT和SCD的根本遗传病因。在欧盟方面，2018年10月，LentiGlobin治疗TDT和非β0/β0基因型的上市申请文件（MAA）已被EMA受理，并已启动加速评估，之前该药已被EMA授予治疗TDT的孤儿药资格、快速通道资格、优先药物资格（PRIME）。在美国，FDA已授予LentiGlobin治疗TDT的孤儿药资格和突破性药物资格。

       2018年12月初，蓝鸟生物在美国血液学会年会上公布了LentiGlobin治疗TDT的2项III期临床研究Northstar-2（HGB-207）和Northstar-3（HGB-212）的新数据。来自Northstar-2的数据显示，11例非β0/β0基因型患者中，有10例接受LentiGlobin治疗后停止了输血，最后一次随访（治疗后3-18个月）的血红蛋白水平在11.1-13.3g/dL，其中由LentiGlobin产生的血红蛋白HbA（T87Q）水平在7.7-10.6g/dL，对总血红蛋白水平的贡献为67-92%。

       07、risankizumab

       risankizumab由德国药企勃林格殷格翰研制，艾伯维于2016年2月支付一笔6亿美元的预付款获得了该药的全球商业化权利，这是一种人源化IgG1单抗，通过特异性靶向IL-23 p19亚基选择性阻断体内免疫炎性介质白细胞介素-23（IL-23），IL-23是一种细胞因子，在斑块型银屑病的发病中起着关键作用。近年来批准的以IL-23 p19亚基为靶点的抗体药物有强生的Tremfya（guselkumab，2017年批准）和太阳制药的Ilumya（tildrakizumab，2018年批准）。

       目前，risankizumab治疗斑块型银屑病正在接受美国FDA的审查，PDUFA日期为2019年4月，该药同时也正在接受欧盟的审查。risankizumab的疗效和安全性在4项III期研究（ultIMMA-1，ultIMMa-2，IMMhance，IMMvent）中得到证实，这些研究入组超过2000例中度至重度慢性斑块型银屑病患者，所有研究均达到了全部主要终点和次要终点，没有观察到新的安全信号。

       目前，艾伯维也正在评估risankizumab治疗克罗恩病（CD）和银屑病关节炎（PsA）的潜力。risankizumab与另2款药物elagolix和upadacitinib被认为是艾伯维管线中最重要的3大资产，这些资产的持续成功，将能够有效地缓解生物仿制药对旗舰产品修美乐（Humira）的冲击。

       08、roxadustat

       roxadustat由FibroGen发现，并与安斯泰来合作开发，用于透析患者和非透析患者慢性肾 脏病（CKD）相关贫血的治疗。此外，FibroGen也与阿斯利康合作，在美国、中国和其他市场开发roxadustat。

       roxadustat是全球首个开发的小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF- PHI）类治疗肾性贫血的药物。低氧诱导因子(HIF)的生理作用不仅使红细胞生成素表达增加，也能使红细胞生成素受体以及促进铁吸收和循环的蛋白表达增加。roxadustat通过模拟脯氨酰羟化酶（PH）的底物之一酮戊二酸来抑制PH酶，影响PH酶在维持HIF生成和降解速率平衡方面的作用，从而达到纠正贫血的目的。

       2018年12月18日，中国NMPA通过优先审评审批程序批准roxadustat（罗沙司他胶囊，商品名：爱瑞卓），用于治疗正在接受透析治疗的患者因CKD引起的贫血。值得一提是，中国是第一个批准roxadustat的国家，该药目前尚未在其他任何国家上市。在中国市场，阿斯利康将负责roxadustat的商业化推广工作，该药将为中国因CKD引起的贫血患者提供新的治疗手段。

       09、lisocabtagene maraleucel（JCAR017）

       JCAR017由Juno研制，新基于2018年1月斥资90亿美元将Juno收购，这是一种针对CD19抗原、以4-1BB为共刺激区的CAR-T细胞疗法，CD4+和CD8+CAR-T细胞按照1:1比例回输。JCAR017代表了目前在复发性和/或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）治疗领域中潜在的同类最优（best-in-class）的CD19定向CAR-T疗法，已被美国FDA授予突破性药物资格。

       JCAR017有望成为第3个上市CAR-T细胞疗法，该药与诺华的Kymriah和吉利德Yescarta靶向的是同一个靶标，但是接受JCAR017治疗的患者在进行嵌合抗原受体转导之前，就预先将CD4细胞与CD8细胞进行了分离，经过分别转导的细胞随后以特定的比例重新回输给患者，比其他CAR-T疗法的安全数据要更好，比如细胞因子风暴的概率更低。

       在2018年12月美国血液学会年会上公布的最新数据显示，在治疗复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）和小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者的1/2期临床中，JCAR017治疗的总缓解率达到81%、完全缓解率达到43%，3级细胞因子释放综合症和神经毒性率低，大多数接受微小残留病灶（MRD）检测的患者的MRD水平为阴性。在2019年，JCAR017的2/3期临床数据将会公布。

       10、ozanimod

       ozanimod是新基2015年豪掷73亿美元收购Receptos的核心资产，该药是一种新型、口服、选择性鞘氨醇-1-磷酸酯受体1（S1PR1）和受体5（S1PR5）调节剂，正开发用于多种免疫炎症适应症，包括复发型多发性硬化症（RMS）、溃疡性结肠炎（UC）、克罗恩病（CD）。ozanimod选择性结合S1PR1被认为能够抑制一个特定亚组的活化淋巴细胞迁移到炎症区域，减少可导致抗炎活性的循环T淋巴细胞与B淋巴细胞的水平，从而缓解免疫系统对神经髓鞘进行攻击。由于ozanimod的特殊作用机理，患者的免疫监视机能得以维持。而ozanimod与S1PR5的结合则能激活中枢神经系统内的特殊细胞，促进髓鞘再生，并预防突触出现缺陷，最终可预防神经损伤。在“减少损伤+加强修复”这2种机制的共同作用下，ozanimod 有潜力改善多种免疫疾病的症状。

       ozanimod是新基期望很高的后期管线药物，早在2017年底便已提交NDA，但在2018年2月底收到FDA拒绝受理通知书，理由是NDA非临床和临床药理学部分证据不足，这让一大票行业观察家和投资者感到震惊。2018年10月，新基公布III期SUNBEAM和RADIANCE B部分研究的2项事后分析积极数据，并表示将于2019Q1向美国FDA再次提交NDA，同时将向欧盟EMA提交MAA。临床数据显示，ozanimod比百健重磅药物Avonex（干扰素β-1a）具有更为明显的临床收益。行业人士认为，该药上市申请虽然推迟，但上市是迟早的。

       值得一提的是，本月初，百时美施贵宝宣布以740亿收购新基。此次收购，将给百时美施贵宝的管线带来明显优化和补充，尤其是ozanimod、CAR-T细胞疗法（JCAR017，bb2121）、luspatercept等。

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