非小细胞肺癌（NSCLC）患者，无疑是靶药获益最大的癌症群体。从1997年EGFR抑制剂首先进入临床，至2017年，三代EGFR-TKIs均已国内上市；ALK（间变性淋巴瘤激酶）靶点虽然发现晚，但药物研发及上市步伐紧随EGFR-TKIs其后，仅用6年时间就完成了一代到三代的更新，速度惊人！肺癌的诊疗分型已从简单的病理分型（SCLC、NSCLC）发展到精细的分子分型（EGFR、ALK、ROS1等）。

       ALK-TKIs：一二三代不断推陈出新

       由于染色体的倒位所形成的EML4-ALK基因的重排（ALK融合），促进了肺癌的发生和进展。在NSCLC患者中，3-5%的人群存在ALK基因融合阳性，虽然概率很低，但NSCLC患病基数大，ALK所对应的靶药的不断优化和上市，仍会密切关系到几万人的生存期及生存率。

       ALK-TKIs目前全球已有五个药物上市，2017年和2018年FDA分别批准上市的Brigatinib（布加替尼）和Lorlatinib（劳拉替尼），目前市场竞争数据暂不充足；其余三个药物Crizotinib （克唑替尼）、Ceritinib （色瑞替尼）和Alectinib （阿来替尼），国内也已上市。Entrectinib（恩曲替尼、罗氏），Ensartinib (X-396) （恩沙替尼、贝达药业），目前临床在研中。

 

       阿来替尼，NCCN的首选推荐，今朝稳坐

       阿来替尼，也曾译名为艾乐替尼，2019年NCCN指南在ALK重排阳性的一线用药中，增加了布加替尼，目前一线共4个药物，但仍没有撼动阿来替尼的首选推荐地位。

       克唑替尼是第一个获批的靶向治疗ALK+ NSCLC患者的酪氨酸酶抑制剂，活跃在一线用药地位已有七个年头，但克唑替尼一般在10-11月后出现耐药，且其血脑屏障透过率低，无法有效抑制肿瘤细胞的脑转移。阿来替尼首次获批的适应症为ALK+ NSCLC二线用药，随后一线临床试验的结果显示：其mPFS高达34.8个月，并有效减缓了脑转移的发生，完胜克唑替尼。色瑞替尼的竞争力则逊色一些了，虽其mPFS（16.6个月）数据可观，但副作用显著，3-4级AE发生率为65%，远超化疗组。布加替尼，针对克唑替尼耐药NSCLC患者，其对ALK的抑制作用比克唑替尼高约10倍，对ALK突变体有很高的抗性，对肺癌的中枢神经系统转移抑制效果明显。

       图表3 NSCLC 2019年NCCN指南中四种一线药物的mPFS

       ALK-TKIs市场分析

       1. 看全球：克唑替尼不负众望，阿来替尼后来居上

       临床疗效是硬标准，因此靶药销售额破新高或低靡根源往往是直观的ORR和PFS。色瑞替尼有限的临床获益和较强副作用，明显限制了其上市以来的全球销量，2015年上市至2017年，全球全年销售额分别为0.31、0.79、0.91亿美元。克唑替尼，上市后的5年内，全球销售额一直处于上升状态，2017年全年全球高达5.9亿美元。阿来替尼的临床效果显著，在2015年上市后，销售额增量明显：若分析上市后的第一、二年的销售额，阿来替尼均高于克唑替尼（1.8>1.2、3.7>2.8 亿美元），且上市后的第三年（2018年）前三季度的全球销售额已超克唑替尼。

       图表4 克唑替尼和阿来替尼全球销售额（亿美元）

       2. 看中国：克唑替尼一花独放

       肿瘤靶向药物的国内上市时间，普遍晚于欧美国家，色瑞替尼和阿来替尼均是2018年下半年上市。目前国内ALK-TKIs市场，克唑替尼一花独放，虽然2013年其在国内上市，但2018年10月份才入医保，价格昂贵很大程度制约着国内销售额的持续增长。

       图表5 克唑替尼国内PDB销售额（万元）

       结语

       阿来替尼在全球的市场已初显身手，考虑到我国人口基数大，肺癌患病率高的特殊国情，加之阿来替尼PFS已突破34.8个月的胜势亮点，在接下来的几年内，其在国内市场将大有可为！

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