在过去几十年间，一系列试验发现，体内铁元素含量超标可能与很多疾病相关，包括癌症、心脏病、糖尿病与神经退行性疾病。Christina Ellervik是波士顿儿童医院的研究人员，主要研究铁与糖尿病的关系。她说：“现在我们对铁元素的看法与40年前对胆固醇的差不多。”

      亦正亦邪的铁

      细胞层面的能量代谢依赖于电子从势能高的区域流向势能低的区域，正如水从高山流向大海。细胞可以调控电子流动的方向，并且可以利用电子在流动中释放的能量。这个过程和水电坝其实原理一致。

      这些电子流向的“大海”是氧气，对于地球上大多数生命体，铁便是电子流动需要的“河流”。氧气是结合电子的一个完美目标。而负责运输电子的蛋白中心是铁元素，它在将电子运送到氧气的过程中发挥重要作用。

      所以，铁与氧气对生命都很重要。然而，细胞内这一反应过程也可能带来负面的结果。

      细胞中正常的能量代谢会产生低浓度的有毒副产物。其中一种是氧气的衍生物——超氧化物。幸运的是，细胞中有几种酶几乎可以瞬间将其清除。这些酶将超氧化物转化为过氧化氢，紧接着过氧化氢会在胞内被分解为氧气与水。

      但是，如果超氧化物或过氧化氢在这一过程中碰巧遇见了铁，将会引起一系列生化反应，最后产生活性很强的羟自由基。自由基对生物分子有严重破坏性，Barry Halliwell与John Gutteridge撰写的一本书诠释了铁在生物化学中的作用，书中写道，“羟自由基的反应活性很强，一旦在生命体系中形成，就会立即与它们可以接触到的一切生物分子反应，产生活性各异的新的自由基。”

      氧气与铁在能量的生成过程中至关重要，但它们联合起来，却可以破坏细胞内的精巧秩序。正如神经科学家J.R. Connor所说：“生命存在于铁过量与缺铁这两种状态之间很窄的缓冲区。”

      过量的铁提高心血管疾病

      直到20世纪末，人体内铁的代谢仍是个谜。科学家只知道两种人体自然排铁的形式：出血与正常的表皮和胃肠道细胞脱落。但是这两种方式每天只流失几毫克的铁，这说明我们的身体可以严格调控膳食中铁的摄入量。2000年，科学家发现了一种可以调节铁的蛋白——铁调素。当体内有足量的铁时，肝细胞会向血液中分泌铁调素，减少胃肠道细胞对铁的吸收，并且使体内其他细胞将铁以铁蛋白的形式储存起来；当铁含量偏低时，血液中铁调素浓度降低，肠细胞重新开始吸收铁。因此铁调素也被认为是调控体内铁平衡的主要物质。

      但是如果铁调素可以如此完美地调控体内的铁元素，一个人还有可能铁摄入过量吗？

      1996年，几位科学家发现了与遗传性血色病有关的基因，他们称其为HFE。血色病是由于机体摄入过量铁元素导致的。后续的工作发现HFE基因的产物有助于调节铁调素，HFE基因突变会导致铁调素系统出现缺陷。

      这表明一些人确实可能摄入过量的铁。但是这类突变是普遍存在的吗？

      答案可能有些出人意料：事实确实如此。美国大约有二百分之一的人患有遗传性血色病。因为人的染色体都是成对存在，所以 HFE基因在人体内有两份拷贝，这部分血色病患者往往一对HFE基因都有缺陷，临床上他们体内的铁元素过量。在美国，超过800万人可能无法正常调控铁的吸收与代谢。

      如果你仅有一个有缺陷的HFE基因，另一个HFE基因正常呢？在遗传学中，这种现象被称为杂合体。杂合体的数量比纯合体更多，最近一项估计显示，超过30%的美国人可能携带有一个有缺陷的HFE基因，粗略估计有一亿人。

      这个问题严重吗？一个正常的基因是否足够？在这方面的研究还不多，但是目前有一些证据表明一些杂合体确实在铁代谢上有问题。转铁蛋白是一种可以在血液中运输铁的蛋白质，有研究表明，HFE杂合体体内的铁蛋白与转铁蛋白水平貌似都轻微提高了，这表明他们体内铁的含量升高了。

      此外，这些杂合体人群患心脏病、中风等慢性疾病的概率也提高了。一项研究指出，对于同样有吸烟习惯的杂合体和纯合体，前者患心血管疾病的概率是后者的3.5倍。另一项研究提出，“杂合”这一特性本身可以提高患心脏病与中风的风险。第三项相关的研究则表明，杂合体患有心肌疾病的概率提高了近六倍，这很有可能导致心衰。

      摄入过量铁与心血管疾病的关联可能不止与HFE基因有关。2013年的一项元分析使用了55篇严格论证两者者关系的研究，其中27篇支持体内铁含量与心血管疾病的正相关性，20篇没有发现显著相关性，8篇则声称发现了负相关关系。

      这55篇论文中有一些值得注意的地方：一项在2000名芬兰男性中进行的研究表明，铁蛋白水平每提高1%，心脏病的患病风险提高4%。相比之下，只有吸烟这项风险因素与心脏病的关联更加紧密。

      有人可能会质疑，铁蛋白水平并不能完美地衡量体内铁的含量，因为引发炎症的物质也可以影响它的含量。为此，一个加拿大的课题组直接研究了血液中铁含量与心脏病发病概率的相关性，发现与正常人群相比，血铁水平较高的男性患心脏病的概率提高了一倍，而在女性中这一数字更是4倍之多。

      糖尿病也难逃“铁网”

      如果心血管疾病与铁有关的话，那糖尿病也脱不了干系。上世纪80年代，科学家首次发现铁与糖尿病相关，在病人接受常规输血时（血液中含有大量铁），他们患糖尿病的概率会显著提高。在血色病患者中，很难说葡萄糖代谢紊乱是由铁的积累还是基因缺陷导致，但这一发现说明铁间接导致了糖代谢紊乱。

      此外，铁标志物水平也与糖尿病相关。1997年，芬兰科学家首次采用数据挖掘的方法，在随机选取的1000名斯堪的纳维亚人中发现，铁蛋白水平可以很好地预测糖代谢失调，是仅次于BMI（身体质量指数）的风险因素。1999年，研究人员发现铁蛋白水平的升高将男性、女性患糖尿病的概率分别提高了4倍和近3倍，与肥胖和糖尿病的相关性相当。

      波士顿儿童医院的Christina Ellervik在2011年发表论文，研究了转铁蛋白饱和度与糖尿病的关系。转铁蛋白负责在血液中运输铁，转铁蛋白饱和度则用于衡量与转铁蛋白结合的铁的量。Ellervik发现，在一个由大约35000名丹麦人构成的样本中，若转铁蛋白饱和度高于50%，患糖尿病的概率就会提高1~2倍，死亡率也随之提升。

      但是这些研究也存在问题。所有的研究都只停留在了“相关性”，而没有解释两者是否有因果关系。为了研究因果性，就需要对这一过程进行人为干预。对于铁来说，只需要降低试验者体内铁的含量就可以了。目前有一种很容易、很安全的方法来降低人体内铁含量。这种方法就是献血，在医学上也称其为“放血”。

      放血疗法会减少体内的红细胞，骨髓在再造红细胞时会消耗体内储存的铁。

      1998年，有研究利用放血来验证铁与糖尿病之间的关系，研究者发现无论是正常人还是糖尿病患者，放血都会使胰岛素敏感性与葡萄糖代谢水平上升。2005年，研究者发现有献血习惯的人体内铁元素储备量较低，且胰岛素敏感性显著高于不献血者。2012年，研究者对处于糖尿病前期的志愿者采取放血疗法，使他们的铁蛋白水平下降，志愿者的胰岛素敏感性得到显著改善。

      这些证据受到了不少质疑：相关性与因果性的界限仍不明朗，一些研究的样本数量太小，而且献血可能会造成除了铁含量降低之外的影响。但是综合这些研究来看，结论仍然是成立的：铁在糖尿病复杂的病理生理学中发挥着重要作用。

      随着越来越多公开的数据揭示铁与心血管疾病和糖尿病间的关系，研究者开始将目光投向下一个目标——癌症。

      体内铁含量与癌症相关

      早在上世纪50年代，就有试验证实，向动物体内注射大剂量铁可以引发肿瘤。但直到80年代，科学家才开始寻找人体内铁与癌症相关的证据。1985年，Ernest Graf与John Eton提出，各国结肠癌发病率的差异可以通过居民饮食中纤维含量的差异解释，而纤维则会影响铁的吸收。

      在Graf与Eton的研究之后，阐述这一问题的论文层出不穷，其中大多数都支持铁与癌症，尤其是与结直肠癌相关。一年后，Richard Stevens在2万名中国男性中发现，铁蛋白升高时，癌症患者的死亡风险提升了两倍。1994年，一个芬兰课题组发现，在由4万名斯堪的纳维亚人组成的样本中，转铁蛋白饱和度提升时，结直肠癌的患病概率提高了两倍，患肺癌的概率也增加了一半。2001年，一篇综述总结了33篇研究铁与结直肠癌关系的论文，发现其中四分之三都支持二者的相关性。

      其他的证据也支持铁与癌症的相关性。携带HFE基因突变的人更易患结肠癌与血癌。同时，在乳腺癌、血癌、结直肠癌等癌症的患者中，HFE基因是杂合子的概率是健康人的两倍以上。

      另一些干预性试验也探索了铁与癌症的关系，这里我们介绍两例。第一项研究由日本科学家在2007年发表，他们先前发现通过放血减少体内铁含量，可以使丙型肝炎患者肝损伤标志物的水平恢复正常。丙型肝炎与肝硬化可能导致致命的肝细胞癌（HCC），据此他们猜想放血也可以降低这种癌症的患病率。试验结果引人瞩目：5年后，接受放血治疗的病人只有5.7%发展为肝癌，而对照组有17.5%。10年后，组间差异进一步放大，治疗组有8.6%的病人罹患肝癌，而在对照组中这一数字达到了39%。

      第二项研究是由达特茅斯学院的名誉教授Leo Zacharski在一年后主导开展的，这项多中心随机试验起初旨在研究放血疗法对血管疾病的疗效，4年半后，研究者发现治疗组病人的患癌概率比对照组低35%。此外，在所有患癌症的病人中，原先处于治疗组的，在随访期内死于癌症的几率也比对照组低60%。

      治疗阿尔茨海默症的新思路？

      大脑对营养的需求量很大。尽管它只占我们体重的2%至3%，却消耗了20%的氧气。在大脑内进行着如此剧烈的需氧代谢活动，因此相较其他器官，大脑产生的自由基明显更多。雪上加霜的是，大脑中抗氧化的物质比身体其他组织都要少，这使得它更易受到氧化压力的影响。正常细胞代谢与可能对组织造成伤害的活性氧之间需达到平衡，在大脑中，对此的调控要比其他部位的更精细，这让我们很容易联想到铁对氧气的敏感性。

      早在1920年，人们就发现，阿尔茨海默病、帕金森症等神经退行性疾病与大脑中铁元素的沉积有关。1924年，巴黎的神经科学家Jean Lhermitte发现在晚期帕金森症患者中，大脑特定区域堆积了过多的铁。1953年，一位名为Louis Goodman的医生发现，阿尔茨海默病患者脑中铁元素堆积的区域与淀粉样斑块高度重合。然而，这项工作在今后几十年间都没有得到重视，直到1992年一篇文献确认了他的发现，才激起了人们的兴趣。两年后，磁共振成像（MRI）的发明使得人们能在活体内探测铁与疾病的关系，它证实了早期对阿尔茨海默病患者进行尸检时的发现：他们脑组织中铁的含量高得惊人。

      在上世纪90年代中期，确凿的证据表明阿尔茨海默病与帕金森症患者脑中铁的代谢调控出现异常，但是彼时没有人知道这是致病的原因还是疾病本身导致的。随着越来越多的MRI结果公布，答案才慢慢浮出水面。

      最令人激动的一项发现是在1999年，β-淀粉样蛋白的前体被证实直接受到细胞内铁含量的调控。细胞内的铁越多，产生的淀粉样蛋白就越多。这使得人们提出一个有趣的猜想：淀粉样蛋白斑块实际上也许是适应的结果，而并非引起病变的原因。几乎所有直接靶向淀粉样蛋白的疗法都失败了，这也为它提供了间接的证据。

      所有的发现都表明，大脑中异常的铁代谢可能是导致阿尔茨海默病等神经退行性疾病的原因。如果的确如此，那么携带突变的铁代谢相关基因的人更易患神经退行性疾病。后续研究也证实了这一猜想。

      在本世纪早期，研究发现与正常人相比，有家族病史的阿尔茨海默病患者只携带一个正常HFE基因的几率更高。另一项研究发现这种基因型的人往往更早发病。

      在干预性临床试验中结果如何呢？对于神经退行性疾病，的确有一项这样的临床试验：1991年，加拿大科学家发表了一项为期两年，包含48名阿尔茨海默病患者的随机临床试验。患者被随机分为3组，分别使用铁螯合剂、安慰剂治疗以及不接受治疗。螯合剂可以与铁等金属结合，使它们从体内组织、器官中分离，最终被排出人体。试验的结果令人印象深刻：两年后，使用螯合剂进行治疗的病人中，出现认知衰退的概率仅为其他组的一半。

      这项研究发表于世界上最著名的医学期刊《柳叶刀》上，，但在此后的20多年间，没有任何一项研究铁与阿尔茨海默病关系的干预性试验发表。

      不够“性感”

      既然有这么多研究结果都指出了铁与一系列慢性疾病的关系，为什么没有更多的工作来阐明过量的铁在人体中的风险呢？

      “这真叫人难以置信，有这么多看起来很有治疗前景的文献报道，但是没有人真正在进行临床试验。没有人！”达特茅斯学院的Zacharski抱怨道，“如果有人可以设计严谨、有前瞻性的试验来验证关于铁的猜测，我们对于铁与疾病间关系的理解就会更为深入。想象一下吧，铁在其中发挥的巨大作用会被证实！”

      关于为什么没有人进行临床试验，Zacharski的观点很新颖，而且与领域中其他专家不谋而合。“性感。”他在很多次对话中提起这个词。目前分子生物学与药学十分火热而且有暴利可图，但是关于铁的研究显然不是这样。一位曾与我交谈过的研究者说，“铁这个话题不够‘性感’，它太过时、守旧了。” Zacharski同意这一观点，他指出，现在很多临床试验的经费都来自制药公司，他们渴望开发出下一款可以卖出数十亿美元的药物。像NIH这样的政府机构可以填补被制药公司忽略的那些空白领域，但拿到政府经费的科学家也深陷追求新潮的牢笼。正如一位大学里的资深教授所说：“NIH也要追求时尚。”

       Zacharski确信，铁含量超标是席卷西方世界的很多慢性代谢疾病的幕后推手。他认为铁含量的微量提升就会导致自由基的生成，并进一步引发慢性炎症。而心脏病、糖尿病、癌症、阿尔茨海默病等疾病都与慢性炎症相关。

      他说：“如果这都不值得用随机临床试验来验证，我不知道还有什么科学问题值得去做了。”

      不过就算我们离随机试验真正开展还有一段距离，选择去献血总是不会错的。