默沙东（Merck & Co）近日在监管方面双喜临门！PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠单抗）和PARP抑制剂Lynparza（olaparib，奥拉帕利）双双获得美国食品和药物管理局（FDA）批准新适应症。

       1、Keytruda获批治疗默克尔细胞癌：将挑战辉瑞/默克Bavencio

       美国FDA已批准Keytruda用于治疗复发性局部晚期或转移性默克尔细胞癌（MCC）成人及儿科患者。该适应症基于肿瘤缓解率和缓解持续时间优势，并通过加速批准程序获得批准，进一步的完全批准将取决于在确认性临床研究中对临床益处的验证和描述。

       此次批准，是基于由癌症免疫治疗试验网络（CITN）发起并实施、美国国家癌症研究所（NCI）赞助的一项临床研究CITN-09/KEYNOTE-017的数据。该研究是一项非随机、多中心、开放标签II期研究，在50例既往未接受系统疗法控制晚期疾病的复发性局部晚期或转移性MCC患者中开展，评估了Keytruda单药治疗的疗效和安全性。这50例患者中，14%为IIIB期，86%为IV期；局部疾病患者中，84%有手术史，70%有放疗史。研究中，患者接受Keytruda（2mg/kg）每3周一次治疗直至不可接受的毒性或疾病进展，在疾病没有进展的患者中治疗直至24个月。主要疗效指标是客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），由盲法独立中心审查（BICR）根据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）评价。

       数据显示，Keytruda单药治疗的ORR为56%（95%CI:41-70），其中完全缓解率为24%（95%CI:13-38）、部分缓解率为32%（95%CI:20-47）。在病情缓解的患者中，中位DOR尚未达到（范围：5.9至34.5+个月），96%的患者DOR≥6个月，54%的患者DOR≥12个月。研究中，患者接受Keytruda治疗的中位时间为6.6个月（范围：1天至23.6个月），不良事件与黑色素瘤或非小细胞肺癌（NSCLC）患者中相似。

       此次批准使Keytruda成为继辉瑞/默克Bavencio之后获批治疗MCC的第2个PD-(L)1免疫疗法。MCC是一种罕见的侵袭性皮肤癌，临床预后极差。转移性MCC死亡率比黑色素瘤更高，1年生存率不超过50%，5年生存率不超过20%，该领域存在着显著未满足医疗需求。

       2、Lynparza获批一线维持治疗BRCAm晚期卵巢癌：将改变临床实践

       美国FDA已批准Lynparza作为一种维持疗法，用于接受一线含铂化疗病情完全或部分缓解、且经FDA批准的一款伴随诊断试剂盒检测证实携带有害或疑似有害生殖系、体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）晚期上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。此次批准使Lynparza成为一线维持治疗BRCAm晚期卵巢癌的首个PARP抑制剂。

       批准基于具有里程碑意义的III期临床研究SOLO-1的数据。这是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，共入组391例BRCAm晚期卵巢癌患者，其均携带一种BRCA1或BRCA2突变，且在接受含铂化疗后处于完全/部分缓解。研究旨在评估Lynparza作为一线单药维持疗法相对于安慰剂的疗效和安全性。研究中，患者以2:1比例随机分配接受Lynparza（300mg片剂，每日2次）或安慰剂（片剂，每日2次）治疗长达2年时间或直至疾病进展（由研究人员判断）。主要终点是无进展生存期（PFS）。

       数据显示，与安慰剂组相比，Lynparza治疗组PFS具有统计学显著和临床意义的改善、疾病进展或死亡风险降低70%（HR=0.30[95%CI=0.23-0.41]，p＜0.0001）。中位随访41个月，Lynparza治疗组中位PFS尚未达到，安慰剂组为13.8个月。该研究中，Lynparza治疗组有60%的患者在治疗3年内病情保持无进展，而安慰剂组仅为27%。研究中所观察到的安全性与先前研究中一致。

       Lynparza是一种首创、口服多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，利用DNA修复途径的缺陷优先杀死癌细胞，这种作用模式赋予Lynparza治疗存在DNA修复缺陷的广泛类型肿瘤的潜力，尤其是乳腺癌和卵巢癌。该药于2014年12月获FDA批准，成为全球上市的首个PARP抑制剂。

       默沙东在2017年7月与阿斯利康达成肿瘤学全球战略合作，共同开发和商业化Lynparza治疗多种类型肿瘤。在中国市场，Lynparza（利普卓）于今年8月获批，用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。此次批准，使Lynparza成为中国市场首个获批治疗卵巢癌的靶向药物，标志着中国卵巢癌治疗进入PARP抑制剂时代。