10#Herceptin 赫赛汀

       赫赛汀是一种靶向于人表皮生长因子受体（HER2）的人源化单克隆抗体。HER受体通过感受外界的信号刺激促进细胞的增殖，在相当一部分的癌细胞中HER2过表达导致细胞生长失控。赫赛汀早在1998年就被FDA批准上市，是最早的靶向治疗药物之一，目前已经是治疗HER2阳性弥散性乳腺癌的黄金标准，近期又被批准用于治疗HER2受体为阳性的转移性胃癌上。

       此药的专利已经在2015年到期，目前已经有四个生物类似药物上市：分别是辉瑞的Trazimera，Celltrion公司的Herzuma，Bioepis公司的Ontruzant、Mylan和Biocon的Ogivri，但是从近几个季度的销售额来看，赫赛汀似乎没有受到太大的影响，2018年Q3销售额达到16.35亿美元，较去年同期有所增长。这可能是两方面的因素，一方面赫赛汀早已畅销全球，这几种仿制药只是在局部地区获批上市，赫赛汀还占据着绝对的优势；另一方面生物类似药物和化学仿制药物还是有区别的，由于生物药结构更为复杂，类似药往往达不到原研药的药效，尽管如此，赫赛汀的市场受类似药慢慢蚕食已经是不可阻挡的趋势，明年或许是它最后一次排在TOP10榜单中，预测2019年销售额65.99亿美元。

       9#Avastin 安维汀

       安维汀（贝伐珠单抗）是罗氏的另一款超级抗肿瘤药物，它是一种靶向于血管内皮生长因子（VEGF）的人源化单克隆抗体，通过抑制VEGF来抑制肿瘤组织中血管生成，有效抑制肿瘤在体内的生长以及扩散。由于血管生成异常现象在几乎所有的实体瘤中都存在，因此安维汀潜在的适应症非常广泛。

       2004年上市,最初被批准治疗结直肠癌，上市10几年来，罗氏一直没有停止对它的研发，积极拓展其适应症范围，截止目前它被批治疗的适应症已经包括肺癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌，卵巢癌、宫颈癌、胶质母细胞瘤、肾癌等；它目前是罗氏的抗肿瘤药物三巨头中面临生物类似药物竞争最小的，而相对于赫赛汀和美罗华，安维汀面对的生物仿制药竞争相对较小，2017年9月，FDA批准了安进的一款类似药上市，但目前来看对其销售额的影响较小，它的销售额很可能还没有达到峰值，预测2019年销售额68.11亿美元。

       8#Imbruvica 亿珂

       亿珂是首个上市的BTK抑制剂，能不可逆地抑制BTK 的活性从而起到抑制肿瘤细胞生长延缓癌症恶化的作用。目前获FDA批准的适应症有套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病，边缘区淋巴瘤等9种适应症。该药已于2017年8月获中国CFDA批准上市，单药用于既往至少接受过一种治疗的慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者以及既往至少接受过一种治疗的套细胞淋巴瘤患者的治疗。

       亿珂目前还拥有130多个临床项目研究其作为单药以及联合用药治疗多种血癌、实体瘤的治疗潜力，其适应症范围将会不断扩大，销售额也将水涨船高。2018年前三季度销售额高达44.69亿美元，已经超过2017年全年的销售额，其增长速度可以与最火的PD-1药物Keytruda媲美，预测2019年销售额73.2亿美元。

       7#Enbrel 恩利

       Enbrel通用名为依那西普（etanercept）是一种靶向于TNFα的重组DNA融合蛋白药物，此药分别在1998年和2002年在美国和欧洲上市，其适应症包括类风湿性关节炎、斑块型银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎及幼年特发性关节炎等。Enbrel的销售权由Amgen、Pfizer和Takeda共同享有。其中Amgen负责美国市场；Takeda负责日本市场；Pfizer则负责除美国和日本之外其它地区的市场。

       Enbrel在欧洲的专利在2015年到期，现在已经有仿制药上市，即Samsung Bioepis的Benepali；在美国市场，山德士开发的Erelzi 已于2016年获批，但是由于安进方面进行了专利侵权诉讼，因此Erelzi并没有进入市场。恩利的销售额主要来自美国市场，因此未来其销售额不会有很大的下滑，预计2019年销售额达73.32亿美元。

       6#Eylea 艾力雅

       Eylea通用名为阿柏西普，属于VEGF抑制剂。Eylea与VEGF家族各成员（包括VEGF-A）及胎盘生长因子具有极高的亲和力，从而抑制这些因子与同源VEGF受体的结合，因此Eylea可抑制异常的血管生成及渗漏。它理论上具有抗肿瘤的作用（参见阿瓦斯汀），事实上，再生元也进行过此药用于肺癌、结直肠癌、前列腺癌等多种癌症的临床研究，然而并没有获得很好的效果。

       正所谓东方不亮西方亮，由于它能抑制血管生成及渗漏的作用，临床上发现它在用于治疗多种眼科疾病上有非常显著的功效。目前，Eylea被FDA批准的适应症包括湿性年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病视网膜病变等。在中国市场，Eylea于今年2月获批，用于治疗成人糖尿病性黄斑水肿。Eylea最初是由再生元开发的，它负责美国的销售，而美国外的销售权转让给拜耳，并收取50%的销售提成。Eylea在2011年上市后销售额一路攀升，2018年前三季度已经超过49亿美元，预测2019年将达到78.56亿美元。

       5#Opdivo 欧狄沃

       Opdivo于2014年在日本上市，成为全球首个被批准上市的PD-1单克隆抗体。PD1抑制剂可以重新激活病人被抑制的免疫能力，激发病人自身的免疫系统发挥抗肿瘤的作用，与之前直接杀伤肿瘤细胞的治疗手段完全不同。BMS一直没有停止对Opdivo的开发，从2014年以来它被批准的上市的适应症已经多达9个，几乎包括所有常见的癌症，如经典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、结直肠癌、黑色素瘤，肺癌等。在刚上市的3年里Opdvio在PD-1抑制剂市场上遥遥领先，但是从2016年下半年开始Opdivo在治疗肺癌的临床研究中接连遭遇失败：2016年8月Opdivo一线单药治疗晚期NSCLC（PD-L1 表达水平≥5%）CheckMate-026 III期研究失败；2018年10月Opdivo作为单药疗法二线治疗小细胞肺癌的III期临床试验未能达到主要终点；11月BMS宣布Opdivo+Yervoy作为小细胞肺癌维持疗法的III期临床试验也未能达到主要终点……

       要知道肺癌是最常见的癌症，拥有最广阔的市场。Opdivo的接连失败大大影响了其销售表现，2018年Q2的销售额已经被Keytruda反超，业内普遍认为差距将越来越大。虽然在与Keytruda的竞争中处于下风，Opdivo的销售体量依然是非常惊人的，2018年前三季度达到49.31亿美元，预测2019年将达到79.58亿美元。

       4#Keytruda 可瑞达

       Keytruda是首个被FDA批准上市的PD-1单抗，它和Opdivo在PD-1抑制剂的市场上的竞争也颇有看点和富有戏剧性，它们同时在2014年末上市，2018年中期又被引入中国市场。Opdivo 曾经遥遥领先，前文指出它最近几年有多个关键临床项目失败，与之对比的是Keyturda最近几年在临床审批上一路绿灯，截止2018年11月，它获批的适应症已经多达14种，是适应症范围最广的肿瘤免疫治疗药物，最近被批准的两种适应症分别是：先前已接受靶向药物sorafenib（索拉非尼）治疗的肝细胞癌（HCC），以及联合化疗用于转移性鳞状非小细胞肺癌（squamous NSCLC）患者的一线治疗，这两个审批非常关键，因为肺癌和肝癌分别是全球发病率前两位的癌症，市场容量巨大。

       此外，2017年5月，FDA加速批准了keytruda用于不可切除或者转移的微卫星高度不稳定（MSI-H)或错配修复缺陷（dMMR）的实体肿瘤患者，注意这次批准并不局限某一种肿瘤，这是FDA首次给予这种批准，即所谓的“tissue/site-agnostic approval”(不限组织位点批准），即不论是哪个部位的肿瘤只要具有以上特定肿瘤标记物就可适用。这无疑具有里程碑意义，销售额一路攀升也是水到渠成的事了，2018年前三季度销售额超过50亿美元，预测2019年销售额100.07亿美元。

       3#Eliquis 艾乐妥

       艾乐妥通用名Apixaban（阿哌沙班),是辉瑞和BMS共同开发的一种口服小分子抗血凝剂，它可以直接抑制因子Xa，2012年上市，目前已经被批准用于预防成人全髋或全膝关节置换术后静脉血栓栓塞症，预防非瓣膜性房颤患者卒中和体循环栓塞，治疗深静脉血栓栓塞症和肺栓塞，以及预防深静脉血栓和肺栓塞的复发。

       由于此药在术后治疗以及心血管疾病中的广泛应用，其销售额不断攀升，2017年以来每个季度的增长率接近10个百分点，2017年已经超过Xarelto成为最畅销的抗血凝剂。有研究显示Eliquis的长期安全性优于竞争对手，同时就降低出血风险来说，Eliquis可能存在潜在的收益，推动其销售额增长。通过查阅BMS和辉瑞2018年的季报统计，2018年前三季度Eliquis的销售总额已经达到72.6亿美元，预测2019年销售额101.84亿美元。

       2#Revlimid 瑞复美

       来那度胺的开发可以说是一个偶然，它的前体是上世纪50年代曾引发1万多例畸形儿的沙立度胺(反应停)，但是上世纪末人们发现其具有很强的抗炎和抗血管生成作用，经过改造成为来那度胺，此药通过多种机制发挥抗肿瘤作用,包括但不限于抗血管生成、免疫调节、诱发癌细胞凋亡等。

       Revlimid 2006年首次被FDA批准联合地塞米松用于多发性骨髓瘤的二线治疗，目前除了已经广泛应用于多发性骨髓瘤治疗外，它的适应症范围不断扩大：包括骨髓增生异常综合症，复发或者难治的套细胞淋巴瘤，至少接受过两次治疗的套细胞淋巴瘤，弥散性大B细胞淋巴瘤，造血干细胞移植后多发性骨髓瘤患者的维持治疗等。其潜在的适应症还包括惰性淋巴瘤以及其他多种实体瘤。2016年，Revlimid超越美罗华成为全球最畅销的抗肿瘤药物，在单抗、融合蛋白等生物药蓬勃发展的今天Revlimid 作为一种传统的小分子药物还能保持快速增长的势头，不得不令人称道。此药最近几年都不会遇到专利问题，因此远没有达到销售峰值，2018年前三季度销售额达到71.36亿美元，预测2019年销售额110.87亿美元。

       1#Humira修美乐

       自2012年起，修美乐就成为全球最畅销药物，它的通用名为阿达木单抗，靶向于TNFα阻止其与TNF受体的结合从而抑制了TNFα引发的炎症反应。Humira之所以有这么高的销售额有多方面的因素:首先，作为全球首个全人源TNFa抗体，它的药效作用过硬；其次，TNFa抗体理论上可以广泛的应用于各种免疫失调疾病，而艾伯维就努力的使这种理论变为事实，它一直以来都没有停止对修美乐的研究，不断扩展其适应症范围，据不完全统计其在全球的适应症已经接近20个；再次，在专利方面艾伯维是做足了工作，对于创新药而言，专利就是高额销售的保证，为了避免专利到期而销售额断崖式下滑的现象，艾伯维对Humira在全球的专利进行了全方位的申请，包括化合物、制剂、制备工艺、适应症、使用方法等多个方面，形成了一道道专利屏障。

       在这种情况下，即使Humira的专利在欧洲已经过期，而且已经有多个生物类似药物上市，未来几年其销售额也不会有大的的下滑。在专利诉讼上，艾伯维使用了“放小保大”的策略，Humira的在美国的销售额占7成左右，而在欧洲地区仅占30%，对于已经被批准的生物类似药物，艾伯维与该公司达成协议允许在欧洲地区上市，而在美国市场至少要到2023年以后才允许上市，目前已经有包括辉瑞、安进等7家公司与艾伯维达成类似的协议，因此Humira还将蝉联全球最畅销药物，预测2019年销售额208.83亿美元。