2018年，FDA批准了59个新药上市，创下历史新高。改名后的NMPA也不遑多让，为总计近50个进口和国产新药在中国上市开了绿灯，特别是部分进口药是免临床直接获批上市，被诟病多年的中国批准新药太慢的问题彻底解决。

       密切关注中国创新药审评审批，在去年底发布了《2018年，这16个重磅新药将在中国上市》的文章，除了两个GLP-1药物（洛塞那肽和度拉糖肽）外，其余14个新药悉数获批。在见证了2018年中国创新药产业取得的非凡成就后，我们在今年底再次筛选出2019年有望在中国上市的17个新药，供大家参考。

       NO.1 马来酸艾维替尼胶囊

       马来酸艾维替尼是由艾森医药自主研发的国产第三代EGFR抗肿瘤靶向抑制剂，用于治疗具有EGFR突变或耐药突变的非小细胞肺癌，获得国家“十二五”、“十三五”重大新药创制科技重大专项支持。

       2016年的世界肺癌大会（WCLC2016）会议上，艾森医药公布过艾维替尼的早期临床数据（NCT02274337）：在158例可评估患者中，ORR为42％；300mg bid剂量组（为II期推荐剂量）共纳入了48例患者，ORR和DCR分别为52％和94％，安全性良好。

       2018年初，艾森完成艾维替尼中国注册临床研究，同时在美国、欧洲启动临床研究，2018年06月25日，CDE承办艾维替尼上市申请，并在之后将其纳入优先审评，目前处于在审批阶段，预计2019Q1获批。

       阿斯利康奥希替尼为全球首个上市的第三代EGFR抗肿瘤靶向抑制剂，上市后市场销售额稳步增长，2017年销售收入9.55亿美元，2018年前9月销售额12.66亿美元（+94%）。艾维替尼有望成为奥希替尼之后国内第2款获批上市的第三代EGFR抑制剂。

       NO.2 利妥昔单抗注射液（HLX-01）

       HLX-01是复宏汉霖自主开发的利妥昔单抗（美罗华）生物类似药。复宏汉霖宣布，III期临床研究表明HLX-01与原研药（美罗华？）在治疗CD20阳性弥漫型大B非霍奇金淋巴瘤初治患者的临床试验主要终点、次要终点（安全性、免疫原性、药代动力学）均达到预设标准。

       利妥昔单抗是由罗氏开发的一款重磅肿瘤药，自上市以来已经获批用于9大适应症，2017年销售额达73.88亿瑞士法郎，随着专利到期以及生物类似药上市，销售额开始下滑，2018年前9月销售额51.1亿瑞士法郎（同比-9%）。

       复宏汉霖在2017年12月11日按照生物制品2类（单克隆抗体）递交HLX-01的上市申请，并进入优先审评，预计在2019Q1获批，有望成为我国批准的第一个生物类似药。

       NO.3 优替德隆注射液

       优替德隆（UTD1）是华昊中天开发的一款基因工程埃博霉素类似物，也是一类新型的非紫杉类抗微管蛋白聚合类抗肿瘤药物，药物对晚期乳腺癌的疗效确切，安全性良好。

       多中心验证性III期临床研究（NCT02253459）显示，优替德隆+卡培他滨 与卡培他滨相比可使晚期乳腺癌患者mPFS显着延长（8.44 vs 4.27个月），同时能够显着改善患者总生存期、客观缓解率。UTD1血液学毒性低、胃肠道反应轻微、肝肾毒性也不明显，具有良好的安全性。该结果已发表于《Lancet Oncology》。

       2018年03月28日，CDE承办优替德隆上市申请，纳入优先审评，目前该药物的技术审评完成，预计在2019Q2获批。

       NO.4 甲磺酸氟马替尼片

       氟马替尼为豪森医药自主开发第二代Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，曾获国家“重大新药创制”科技重大专项支持，药物能够改善部分伊马替尼耐药患者的临床治疗效果，安全性、耐受性良好。

       2018年07月20日，CDE承办氟马替尼上市申请，申请适应症为慢性髓系白血病，并纳入优先审评，预计2019Q2获批上市，成为首个中国上市的第2代Bcr-Abl抑制剂。

       NO.5 Nusinersen sodium鞘内注射液

       Nusinersen是Ionis 和Biogen联合开发的一款靶向SMN2的反义疗法，2016年12月23日获得FDA获批上市，用于治疗脊髓性肌萎缩症这种罕见致命性遗传病。作为首个病脊髓性肌萎缩治疗药物，Nusinersen上市后销售表现积极，2017年销售收入便达到8.84亿美元，2018年前9月销售收入达12.54亿美元。

       Nusinersen通过鞘内注射给药，两项III期临床试验ENDEAR和CHERISH数据表明，Nusinersen相比安慰剂能够明显改善SMA患者运动机能以及Hammersmith运动功能评分量表（HFMSE）评分，具有良好安全性和耐受性。

       Nusinersen是CDE在今年11月1日正式发布的第一批40个临床急需境外新药之一，按照CDE文件要求可以免国内临床试验直接申请上市，并享受CDE专门通道加快审评。Nusinersen的上市申请于今年9月5日获得CDE承办受理，并进入优先审评。

       SMA是2岁以下婴幼儿群体中的头号遗传病杀手，在新生儿中的患病率为1:6000-1:10000，中国大约有患儿3~5万人。鉴于这种疾病临床用药需求的急迫性，预计Nusinersen可以在2019Q2获批上市。

       NO.6 苏金单抗注射液

       苏金单抗（Secukinumab）为诺华开发的一款IL-17A全人源单抗，目前已获批用于银屑病、强直性脊柱炎等多个适应症。苏金单抗是全球首个上市的IL-17A单抗，市场业绩良好，2017年销售额已突破20亿美元，2018年第3季度销售额达7.5亿美元（同比+37%）。

       苏金单抗是CDE在今年11月1日正式发布的第一批40个临床急需境外新药之一，按照CDE文件要求可以免国内临床试验直接申请上市，并享受CDE专门通道加快审评。2018年9月21日，苏金单抗的上市申请获得承办受理，并纳入优先审评，预计将在2019Q3季度获批。

       NO.7 达雷木单抗注射液

       达雷木单抗（Daratumumab）是强生与Genmab合作开发上市的一款first in class抗CD38单克隆抗体药物，2015年11月16日被FDA首次批准作为复发/难治性多发性骨髓瘤患者的四线疗法，是全球首个获批治疗多发性骨髓瘤的单抗药物。

       达雷木单抗上市后，通过适应症拓展逐步上升为多发性骨髓瘤的一线用药，市场表现稳步提升，2017年全球销售收入达12.42亿美元，2018年前9月14.41亿美元（同比+65.4%）。

       2018年10月19日，强生向NMPA递交上市申请，进入优先审评，预计2019Q3获批，成为国内首个获批上市治疗多发性骨髓瘤的单抗药物。

       多发性骨髓瘤是一种容易复发的疾病，虽然国内已经有来那度胺、硼替佐米以及新获批的口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米可用，但对于多次复发的患者，仍存在未满足的用药需求。预计达雷木单抗在2019Q3获批。

       NO.8 赞布替尼胶囊

       赞布替尼（Zanubrutinib）是百济神州开发的BTK抑制剂，是一款潜在的best-in-class药物。2018年ASH会议，百济神州发布赞布替尼治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤II期临床（NCT03206970）最新数据，患者ORR达83.5%，完全缓解率58.8%，安全性良好；另外，赞布替尼在91例中国R/R-慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤患者中国的II期临床（NCT03206918）数据显示：截至2018年6月15日数据截点，中位随访时间为9.1个月， ORR 80%，包括完全缓解（2%），部分缓解（39%），部分缓解伴淋巴细胞增多（40%）。

       2018年8月和10月，百济神州先后递交赞布替尼治疗套细胞淋巴瘤，慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的上市申请，并进入优先审评，预计可在2019Q3获批，成为首个获批的国产BTK抑制剂。

       强生/AbbVie依布替尼为全球首款获批上市的BTK抑制剂，已获批用于包括套细胞淋巴瘤在内的多个血液瘤适应症，2017年全年销售额累计44.66亿美元，2018年前9月累计44.96亿美元（同比+39%）。

       NO.9 地舒单抗注射液

       地舒单抗（Denosumab）由安进开发，是全球首个获批上市的RANKL单克隆抗体，已获批适应症包括实体瘤/多发性骨髓瘤骨转移患者中骨骼相关事件，骨巨细胞瘤，骨质疏松以及预防。2017年Prolia和Xgeva安进销售额分别达19.68和15.75亿美元。

       地舒单抗是CDE在今年11月1日正式发布的第一批40个临床急需境外新药之一，按照CDE文件要求可以免国内临床试验直接申请上市，并享受CDE专门通道加快审评。2018年10月26日，地舒单抗的上市申请获得CDE承办受理，进入优先审评，预计可在2019Q3获批。

       NO.10 氯化镭[223Ra]注射液

       氯化镭[223Ra]（商品名Xofigo）是拜耳开发的一款放射性治疗药物，获批用于伴骨转移症状的去势抵抗前列腺癌患者，2013年05月15日获批上市以来市场销售额稳健增长，2017年全年销售收入达4.08亿欧元。

       去势抵抗前列腺癌患者一般伴有高骨转移风险，骨转移使得前列腺癌患者死亡风险提高。2018年11月23日，拜耳向NMPA递交氯化镭[223Ra]注射液上市申请，进入优先审评，预计在2019Q4获批。

       NO.11 甘露寡糖二酸胶囊

       甘露寡糖二酸（GV-971）由中科院和绿谷药业联合开发，是从海藻中提取的海洋寡糖类分子。不同于传统靶向抗体药物，GV-971能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白（Aβ），抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。

       III期临床研究（NCT02293915）结果显示，甘露寡糖二酸能明显改善AD患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，ADAS-cog12量表平均改善值为2.54，具有显着的统计学意义（p<0.0001）。在疾病严重程度偏重的亚组中（MMSE量表评分在11-14）疗效尤为显着，与安慰剂组相比，ADAS-cog12量表平均改善值为4.55。甘露寡糖二酸对次要疗效指标 CIBIC-plus具有明显改善趋势（p=0.059）；但对ADCS-ADL量表和NPI问卷尚未观察到统计学意义。甘露寡糖二酸组和安慰剂组相比，其不良事件或严重不良事件的发生率无显着统计学差异，甘露寡糖二酸安全性好，耐受性强。

       阿尔茨海默病是全球新药研发的重灾区，多家制药巨头耗资数十上百亿亿美元的项目在关键III期折戟。甘露寡糖二酸作为中国企业从天然产物中发现的抗阿尔茨海默病1类新药，不管是否能够赢得NMPA的批准，其前景都非常值得期待。

       NO.12 盐酸恩莎替尼胶囊

       恩莎替尼（X-396）是贝达药业和控股子公司 Xcovery共同开发的高选 择性第2代间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂，拟开发用于ALK阳性非小细胞肺癌患者。

       NSCLC患者中，ALK+阳性的比例大约为3%~5%，多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者。美国每年新确认ALK+NSCLC患者大约1万例，虽然数量远低于EGFR突变阳性患者，但ALK+患者多为年轻患者，大多数对化疗药物无响应，治疗选择有限，预后非常差。

       截至目前，辉瑞克唑替尼、诺华赛瑞替尼、罗氏阿莱替尼等3个ALK靶向药物均已在中国上市。贝达药业12月27日发布公告，称盐酸恩莎替尼胶囊用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的上市申请获得NMPA受理（受理号：CXHS1800044、CXHS1800045、CXHS1800046）。医药魔方收录数据显示，恩莎替尼治疗晚期ALK+NSCLC的一项I/II期研究（NCT01625234）的ORR为60%。

       恩莎替尼有望成为第一个上市的国产ALK靶向肺癌新药，弥补贝达药业单靠埃克替尼支撑业绩的不足。

       NO.13-15 PD-1/PD-L1单抗

       2018年，BMS、默沙东和君实生物的PD1单克隆抗体先后获得NMPA批准，给中国非小细胞肺癌以及黑素瘤治疗带来创新肿瘤免疫治疗方案。进口药Opdivo和Keytruda均选择了与本土商业公司合作，将总代理权签给了上海医药。据上海医药第3季度财报数据，上海医药欧迪沃和可瑞达药的分销收入分别达到1.9亿元和1.5亿元。除了接近批准的信迪利单抗之外，2019年仍有多款PD1/PD-L1单抗药物值得期待。

       恒瑞医药卡瑞利珠单抗、百济神州替雷利珠单抗均处于审评阶段，申请适应症均为复发或进展霍奇金淋巴瘤，已纳入优先审评，临床数据显示卡瑞利珠单抗，替雷利珠单抗可使复发或进展霍奇金淋巴瘤患者ORR达84.8%，85.7%。药物预计将在2019Q1-Q3先后获批。2018年12月26日，阿斯利康PD-L1单抗Durvalumab注射液上市申请获CDE承办，预计2019年Q4获批，成为首个在国内获批上市的PD-L1单抗。

       NO.16-17 长效GLP-1

       GLP-1是人体胃肠道黏膜天然分泌的一种“肠促胰素”，可以与胰岛细胞上的受体结合并刺激胰岛素分泌，进而产生降低血糖的作用。GLP-1受体激动剂类降糖药物的优点在于低血糖事件的发生率明显低于胰岛素，而且可以减少食物摄取和延缓胃排空，有利于控制体重，可以保护胰岛β细胞功能，也是当前市场上最畅销的一类降糖药。

       聚乙二醇洛塞那肽（豪森）、度拉糖肽（礼来）均为每周注射1次的长效GLP-1受体激动剂，可以给广大糖尿病患者带来给药上的便捷性。礼来以“以含中国数据的国际多中心试验结果申请免临床”而进入优先审评，可以直接批准上市，但从审评进度上看，豪森的三合一审评已经完成，略快于礼来。

       结语

       回看这一年，国家药品监督管理局一直在不断深化药品审评审批制度改革，比如出台罕见病目录，发布临床急需境外已上市新药名单，宣布优先审评常态化随到随审，施行临床试验默示许可……尽管年中时NMPA也因为长生疫苗案经历了人事地震，但正如我们在年末热词盘点中所讲的那样：“CFDA总体上延续了2017年的医药审评审批改革，继续落实国家的相关政策与督查推进，改革已入正轨，不能回头”。

       目前，上市速度已经不再是制约我国公众获得新药的主要因素，期待准入、医保等方面的配套政策能够更完善，让中国患者能够真正享受到新药研发创新的福利。