帕唑帕尼

基本信息

帕唑帕尼是一种酪氨酸激酶抑制剂适用于为治疗晚期肾细胞癌患者。

800 mg口服每天1次不和食物一起服药(至少在进餐前1小时或后2小时)。基线中度肝损伤 – 口服200 mg每天1次。严重肝损伤患者不建议使用。

1）观察到增加血清转氨酶水平和胆红素。曾发生严重致死性肝毒性。开始治疗前和治疗期间定期测定肝化学。

2）曾观察到QT间隔延长和尖端扭转型室速(torsades de pointes)。较高危发生QT间隔延长患者慎用。 应考虑监查心电图和电解质。

3) 曾报道致死性出血事件。尚未在既往6个月内有咯血、脑、或有临床意义胃肠道出血史的患者研究VOTRIENT而不应在这些患者中使用。

4) 曾观察到动脉血栓形成事件和可能致死。对这些事件风险增加患者中慎用。

5) 曾发生胃肠道穿孔或瘘管。曾发生致死性穿孔事件。胃肠道穿孔或瘘管风险增加患者中慎用。

6) 曾观察到高血压。开始用VOTRIENT应充分控制血压。需要时监查和治疗高血压。

7) 在进行手术患者中建议中断VOTRIENT治疗。

8) 可能发生甲状腺机能减退。建议监查甲状腺功能。

9）蛋白尿：监查尿蛋白。对4级蛋白尿中断药物。

10) 当妊娠妇女给予VOTRIENT可能危害胎儿。怀孕潜能妇女应忠告对胎儿的潜在危害和服用是避免受孕。

最常见不良反应(≥20%)是腹泻、高血压、毛发颜色变化(脱色素)、恶心、厌食、和呕吐。

抑制或抑诱导细胞色素P450 3A4酶的药物

体外研究提示帕唑帕尼在人肝微粒体中的氧化代谢主要是通过CYP3A4介导，次要贡献来自CYP1A2和 CYP2C8。所以，CYP3A4的抑制剂和诱导剂可能改变帕唑帕尼的代谢。

CYP3A4抑制剂：帕唑帕尼与CYP3A4的强抑制剂同时给药(如，酮康唑[ketoconazole], 利托那韦[ritonavir], 克拉霉素[clarithromycin])可能增加帕唑帕尼浓度。当必须与强CYP3A4抑制剂同时给药时应考虑减低VOTRIENT剂量。应避免葡萄柚汁因它抑制CYP3A4活性和也可能增加帕唑帕尼的血浆浓度.

CYP3A4诱导剂：CYP3A4诱导剂例如利福可能减低血浆帕唑帕尼浓度。如不能避免慢性使用强CYP3A4诱导剂不应使用VOTRIENT。

帕唑帕尼对CYP底物的影响

癌症患者中进行的药物-药物相互作用研究的结果提示帕唑帕尼是一种在体内CYP3A4，CYP2C8，和CYP2D6的弱抑制剂，但对CYP1A2，CYP2C9，或CYP2C19无影响。

建议VOTRIENT不与被CYP3A4, CYP2D6，或CYP2C8代谢治疗窗狭窄药物同时使用。同时给药可能导致这些产品代谢的抑制和造成潜在的严重不良事件。

妊娠

妊娠类别D。

当给予妊娠妇女VOTRIENT可能引起胎儿危害。在妊娠妇女中无VOTRIENT的适当和对照良好研究。

在大鼠和兔临床前研究中，帕唑帕尼是致畸形，胚胎毒性，胎儿毒性，和致流产剂。器官形成期间给予帕唑帕尼至妊娠大鼠在剂量水平时 ≥3 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露量的0.1倍)导致致畸形效应包括心血管畸形(食管后的锁骨下动脉，丢失无名动脉，主动脉弓变化)和不完全或缺乏骨化。此外，在大鼠给予帕唑帕尼剂量 ≥3 mg/kg/day中有胎畜体重减轻，和植入前及后胚胎致死。在兔中，在剂量≥30 mg/kg/day (约人临床暴露量的0.007倍)观察到母兔毒性(减低食耗量，增加植入后丢失，和流产)。此外，在剂量 ≥100 mg/kg/day(人临床暴露量的0.02倍)观察到严重母兔体重减轻和崽窝100%丢失，而在剂量≥3 mg/kg/day胎儿体重减轻(未计算AUC)。

如妊娠期间使用此药，或如当服用此药时成为妊娠，应告知患者对胎儿潜在风险。应劝告有生育潜力妇女服用VOTRIENT时避免妊娠。

哺乳母亲

不知道此药是否排泄在人乳中。因为许多药物被排泄在人乳中和因为哺乳婴儿中来自VOTRIENT潜在严重不良反应，应在考虑药物对母亲重要性下做出决定是否停止哺乳或停用药物。

儿童使用

未曾确定VOTRIENT在儿童患者中的安全性和有效性。

在大鼠重复给药毒理学研究包括4-周，13-周，和26-周给药，在剂量 ≥3 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露量的0.07倍)观察骨，牙，和甲床毒性。在用大鼠13-和26-周研究，大鼠不能耐受剂量300 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露量的0.8倍)。在这些剂量时观察到体重丢失和患病。在大鼠在≥30 mg/kg/day(根据AUC约人临床暴露量的0.35倍)在26周时观察到骨骺生长板的肥大，指甲异常(包括破碎，长得过快，或缺乏指甲)和生长中切齿牙异常(包括过长, 脆, 破碎和缺牙，和牙本质和牙釉质变性和变薄)，注意到在4至6周后临床上有牙发病和甲床改变。

老年人使用

用VOTRIENT为RCC的治疗的临床试验中，196例受试者(33%)是年龄 ≥65 岁，和34例受试者(6%) 为年龄 >75 岁。未观察到这些受试者和较年轻受试者间VOTRIENT的安全性和有效性的总体差别。然而，患者 >60岁对ALT >3 × ULN的风险可能较大。其它报道临床经验未确定老年和较年轻患者间反应的差别，但不能除外某些老年个体敏感性较大。

肝损伤

尚未完全确定在有肝损伤患者中帕唑帕尼的安全性和药代动力学。在对VOTRIENT临床研究中，包括有总胆红素 ≤1.5 × ULN和AST和ALT ≤2 × ULN患者。

一项中期分析数据来自12例正常肝功能患者和9例中度肝损伤显示在中度肝损伤患者中最大耐受剂量为200 mg/day[见临床药理学(12.3)]。没有严重肝损伤患者的资料。

肾损伤

有肾细胞癌和轻度/中度肾损伤患者(肌酐清除率 ≥30 mL/min)被纳入对VOTRIENT的临床研究。

在严重肾损伤患者或正在腹膜透析或血液透析的患者中无临床或药代动力学资料。然而, 肾损伤是很可能不显著影响帕唑帕尼的药代动力学因为在尿中回收<4%的放射性标记口服剂量。在一项用408例有各种癌的受试者群体药代动力学分析，肌酐清除率(30-150 mL/min)不影响帕唑帕尼的清除。所以，预期肾损伤不影响帕唑帕尼暴露，和不需要剂量调整。