美罗华-利妥昔单抗

基本信息

本品适用于：复发或耐药的滤泡性中央型淋巴瘤 （国际工作分类B、C和D亚型的B细胞非霍奇金淋巴瘤） 的治疗。

先前未经治疗的CD20阳性Ⅲ-Ⅳ期滤泡性非霍奇金淋巴瘤，患者应与标准CVP化疗 （环磷酰胺、长春新碱和强的松） 8个周期联合治疗。

CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤 （DLBCL） 应与标准CHOP化疗（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松） 8个周期联合治疗。

用法和使用说明

在无菌条件下抽取所需剂量的利妥昔单抗，置于无菌无致热源的含0.9%生理盐水或5%葡萄糖溶液的输液袋中，稀释到利妥昔单抗的浓度为1mg/ml。轻柔的颠倒注射袋使溶液混合并避免产生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐剂或抑菌制剂，必须检查无菌技术。静脉使用前应观察注射液有无微粒或变色。

利妥昔单抗稀释后通过一种专用输液管静脉滴注，适用于不卧床患者的治疗。

利妥昔单抗的治疗应在具有完备复苏设备的病区内进行，并在有经验的肿瘤医师或血液科医师的直接监督下进行。对出现呼吸系统症状或低血压的患者至少监护24小时。

每次滴注利妥昔单抗前应预先使用止痛剂 （例如扑热息痛） 和抗组胺药 （例如苯海拉明） （开始滴注前30到60分钟） 。如果所使用的治疗方案 不包括皮质激素，那么还应该预先使用皮质激素。

每名患者均应被严密监护，监测是否发生细胞因子释放综合征 。对出现严重反应的患者，特别是有严重呼吸困难，支气管痉挛和低氧血症的患者应立即停止滴注。还应该评估患者是否出现肿瘤溶解综合征，例如可以进行适当的实验室检查。预先存在肺功能不全或肿瘤肺浸润的患者必须进行胸部X线检查。所有的症状消失和实验室检查恢复正常后才能继续滴注；此时滴注速度不能超过原滴注速度的一半。如再次发生相同的严重不良反应，应考虑停药。

利妥昔单抗绝不能未稀释就静脉滴注，制备好的注射液也不能用于静脉推注。

滤泡性非霍奇金淋巴瘤

初始治疗

作为成年病人的单一治疗药，推荐剂量为375mg/m2BSA （体表面积） ，静脉给入，每周一次，22天的疗程内共给药4次。结合CVP方案化疗时，利妥昔单抗的推荐剂量是375mg/m2BSA，连续8个周期 （21天/周期） 。每次先口服皮质类固醇，然后在化疗周期的第1天给药。

复发后的再治疗

首次治疗后复发的患者，再治疗的剂量是375mg/m2BSA，静脉滴注4周，每周一次 （参见【临床试验】，每周1次，连续4周） 。

弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤

利妥昔单抗应与CHOP化疗联合使用。推荐剂量为375mg/m2BSA，每个化疗周期的第一天使用。化疗的其它组分应在利妥昔单抗应用后使用。

初次滴注

推荐起始滴注速度为50mg/h，最初60分钟过后，可每30分钟增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。

以后的滴注

利妥昔单抗滴注的开始速度可为100mg/h，每30分钟增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。

治疗期间的剂量调整

不推荐利妥昔单抗减量使用

非霍奇金淋巴瘤患者

已知对本药的任何组份和鼠蛋白过敏的患者禁用利妥昔单抗。

类风湿性关节炎患者

对处方中活性成分或任何辅料过敏者禁用。

严重活动性感染或免疫应答严重损害 （如低γ球蛋白血症，CD4或CD8细胞计数严重下降） 的患者不应使用利妥昔单抗治疗 。

同样，严重心衰 （NYHA分类IV） 患者不应使用利妥昔单抗治疗。

妊娠期间禁止利妥昔单抗与甲氨蝶呤联合用药。

国外不良反应

血液肿瘤临床试验经验

利妥昔单抗单药或与化疗联用的不良反应（ADRs） 发生率见下表，数据来源于临床试验。包括单组研究的不良反应或至少一个主要随机临床试验中试验组与对照组相比发生率至少差2%的不良反应。根据任一主要临床试验中发生率最高的不良反应对其进行合理分类，详见下表。各组不良反应按照严重程度降序排列。发生率定义为：很常见，≥1/10；常见，≥1/100--＜1/10；不常见，≥1/1000--＜1/100。

利妥昔单抗单药治疗/维持治疗

下表的不良反应来自于多个利妥昔单抗单组研究，包括356例低度恶性或滤泡型淋巴瘸患者，大多数非霍奇金氏淋巴瘸患者接受每周一次利妥昔单抗单药治疗或再治疗，共给药4周，I期临床研究，25例患者接受为期4周的大于375mg/m2BSA的利妥昔单抗，且单次给药剂量达500mg/m2BSA 。表格还包括了166例滤泡性淋巴瘤患者接受利妥昔单抗维持治疗的数据，患者接受R-CHOP、R-CVP或R-FCM方案诱导治疗，缓解后继续为期2年的利妥昔单抗维持治疗。单药治疗后12个月或利妥昔单抗维持治疗后1个月的不良反应都进行报告。

表1．临床试验中，低度或滤泡型淋巴瘤患者接受利妥昔单抗单药治疗 (N=356) 或利妥昔单抗维持治疗 (N=166) 的不良反应概况

各项发生率的计算是基于所有等级的不良反应（从轻度至重度），但标记“+”项目的发生率仅包括重度反应（≥3度NCI常见毒性评价标准）。仅报告各临床试验中发生率最高的不良反应

利妥昔单抗联合化疗用于NHL和CLL

下表所列不良反应来自于对照的临床试验中的利妥昔单抗治疗组，是在利妥昔单抗单药治疗/维持治疗所观察到的不良反应以外的和/或更高发生率的不良反应：202例接受R-CHOP方案治疗的DLBLC患者，234和162例分别接受R-CHOP方案和R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者，以及397例先前未经治疗的CLL患者和274例复发/难治性CLL患者，这些患者接受了利妥昔单抗联合氟达拉滨和环磷酰胺(R-FC)的治疗。

表2．接受R-CHOP方案治疗的DLBCL患者 (N=202) 和滤泡型淋巴瘤患者 (N=234) 、接受R-CVP方案治疗的滤泡型淋巴瘤患者 (N=162) 以及接受R-FC方案治疗的先前未经治疗的CLL患者 (N=397) 或复发/难治性CLL患者 (N=274) 的严重不良反应概要。

*包括原发性和复发性感染，发生率统计自采用R-FC方案治疗的复发/难治性CLL患者仅统计严重不良反应（定义为≥3度NCI常见毒性标准）仅报告在各临床试验中发生率最高的不良反应

利妥昔单抗组与对照组相比不良反应发生率相似 (组间差异小于＜2%) 或者更低的上报不良事件：血液学毒性、中性粒细胞减少所致的感染、泌尿道感染、感染性休克、肺部二次感染、移植物感染、葡萄球菌性败血病、肺部感染、鼻溢、肺水肿、心力衰竭、感觉障碍、静脉血栓形成、粘膜炎症、感冒样症状、下肢水肿、射血分数异常、发热、身体一般状况恶化、情绪低落、多器官衰竭、下肢深静脉血栓形成、射血分数异常、血培养阳性、糖尿病控制不佳。利妥昔单抗联合其他化疗方案(如：MCP、CHVP-IFN)的安全性与在同等患者人群中使用利妥昔单抗联合CVP、CHOP或FC的安全性具有可比性。

部分严重不良反应的详细信息

输注相关反应

单药治疗-4周治疗

低血压、发热、畏寒、寒战、荨麻疹、支气管痉挛、舌或喉部肿胀感(血管性水肿)、恶心、疲劳、头痛、瘙痒、呼吸困难、鼻炎、呕吐、颜面潮红和病变部位疼痛等与利妥昔单抗输注有关，属输注相关综合征。首次输注利妥昔单抗期间，大多数患者都会出现输注相关症状。输注相关症状的发生率从首次输注的77%(3/4度：7%) 降至第四次输注时的30%(3/4度：2%)，第八次输注时的14%(无3/4度事件)。

2年的维持治疗（NHL）

维持治疗期间出现非严重的体征症状，提示发生了输注相关反应。41%患者出现全身性疾病（主要是无力、发热、感冒样不适、疼痛），7%患者发生免疫系统异常（超敏）。不到1%的患者发生严重的输注相关反应。

联合治疗(NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-F方案)

第一疗程利妥昔单抗联合化疗药物治疗期间12%的患者出现了严重输注相关反应。至第八疗程时，严重输注相关反应的发生率降至1%以下。症状和体征与单药治疗期间所观察到的基本一致 ，但是还包括消化不良、皮疹、高血压、心动过速、肿瘤溶解综合征。个别病例在R-化疗期间报告了其他的不良反应如心肌梗死、房颤、肺水肿和急性可逆性血小板减少症。

感染

单药治疗-4周治疗

利妥昔单抗导致了70%-80%的患者B细胞耗竭，仅少数患者伴有血浆免疫球蛋白的降低。剔除病因来看，356例患者中30.3%发现感染：18.8%为细菌性感染、10.4%为病毒性感染、1.4%为真菌性感染、5.9%病因不明，严重 (3/4度) 感染包括3.9%的败血症（治疗期1.4%，随访期2.5%）。

2年的维持治疗（NHL）

观察组发生1-4度感染的患者比例为25%，利妥昔单抗组为45%；观察组发生严重感染 (3/4度) 的患者比例为3%，利妥昔单抗维持治疗组为11%。利妥昔单抗组患者发生率＞1%的严重感染包括肺炎 (2%) 、呼吸道感染（2%）、发热性感染（1%）和带状疱疹（1%）。大部分感染（所有等级）都未鉴定或分离出病原体。但如果鉴定出病原体，报告最多的潜在病原体为细菌（观察组为2%，利妥昔单抗组为10%) 、病毒（观察组为7%，利妥昔单抗组为11%）和真菌（观察组为2%，利妥昔单抗组为4%）。在2年的维持治疗期间无蓄积的感染毒性。来自一项Ⅲ期临床试验的数据包括两个非霍金淋巴瘤患者发生致命的进行性多发性脑白质病，发生于疾病进展和重复治疗后。

联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案）

在R-CVP研究中，治疗期间和试验治疗结束后28天发生感染的患者总体比例在两个治疗组之间具有可比性（33%R-CVP，32% CVP）。最常见感染是上呼吸道感染（主要是鼻咽炎），R-CVP组发生率为12.3%，CVP组为16.4%。R-CVP治疗组严重感染的发生率为4.3%，CVP组为4.4%。未报告危及生命的感染。

在R-CHOP研究中，R-CHOP治疗组2-4度感染的总发生率为45.5%，CHOP组为42.3%。R-CHOP组的2-4度真菌感染发生率更高（R-CHOP组4.5% Vs CHOP组的2.6%）；而该差异是由于治疗期间局部念珠菌感染发生率更高。R-CHOP组2-4度带状疱疹（包括眼带状疱疹）的发生率（4.5%）高于CHOP组（1.5%），R-CHOP组的9例带状疱疹患者中有7例是发生于治疗期间。患者发生2-4度感染和/或发热性中性粒细胞减少症的比例分别为R-CHOP组55.4%和CHOP组51.5%。发热性中性粒细胞减少症（例如，无伴发感染的记录）只在治疗期间有报告，R-CHOP组为20.8%，CHOP组为15.3%。

在治疗期间和临床试验治疗结束后28天中，3度或4度感染的总发生率在两个治疗组的CLL患者间相近（一线治疗：R-FC组18%，FC组17%；复发/难治性：R-FC组19%，FC组18%）。3度或4度乙型肝炎（原发性和复发性）的发生率在采用R-FC方案和FC方案的患者中分别为2%和0%。

血液学事件

单药治疗-4周治疗

4.2%的患者中观察到严重（3和4度）嗜中性白细胞减少症，1.1%的患者中观察到严重的贫血，1.7%的患者中观察到严重的血小板减小症。有病例报告发生短暂的再生障碍性贫血 (单纯红细胞再生障碍，1例）和溶血性贫血（2例）。

2年的维持治疗（NHL）

观察组白细胞减少症（所有等级）的发生率为21%，利妥昔单抗组为29%；观察组中性粒细胞减少症的发生率为12%，利妥昔单抗组为23%。利妥昔单抗组3-4度白细胞减少症 (观察组2%Vs利妥昔单抗组5%) 和中性粒细胞减少症 (观察组4%Vs利妥昔单抗组10%) 的发生率高于观察组。利妥昔单抗组3-4度血小板减少症的发生率较低 (观察组1%Vs利妥昔单抗组＜1%) 。

联合治疗 (NHL采用R-CVP方案；OLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)

严重不良事件中性粒细胞减少症 (3/4度) ：和单纯化疗组相比，利妥昔单抗组3-4度中性粒细胞减少发生率更高：R-CVP试验中，R-CVP组和CVP组的发生率分别为24%和14%。这些实验室结果报告为不良事件，R-CVP组进行医疗干预的比率为3.1%，CVP组0.6%。R-CVP组的中性粒细胞减少症的高发生率与感染和侵染的高发生率无相关性。R-CHOP试验中，R-CHOP组严重中性粒细胞减少的发生率为97%，CHOP组为88%。在先前未经治疗的CLL患者中．R-FC治疗组和FC治疗组3/4度中性粒细胞减少症不良事件的发生率分别为30%和19%。在复发/难治性CLL患者中，R-FC组3/4度中性粒细胞减少症不良事件的发生率 (42%) 略高于FC组 (40%) 。

严重不良事件白细胞减少症 (3/4度) ：R-CHOP试验中，R-CHOP组严重臼细胞减少的发生率为88%，CHOP组为79%。3/4度白细胞减少症不良事件在接受R-FC 一线治疗的CLL患者中的发生率 (23%) 高于接受FC一线治疗的CLL患者 (12%) 。3/4度白细胞减少症不良事件在接受R-FC治疗的复发/难治性CLL患者中的总发生率 (4%) 与接受FC治疗的复发/难治性CLL患者 (3%) 相近。

严重不良事件贫血和血小板减少症 (3/4度) ：3-4度贫血和血小板减少在不同治疗组之间无相关差异。R-CVP试验中，R-CVP组贫血的发生率0.6%，CVP组1.9%；R-CVP组血小板减少发生率为1.2%，CVP组为0%。R-CHOP试验中，R-CHOP组贫血发生率为14%，CHOP组19%。R-CHOP组血小板减少发生率15%，CHOP组16%。两个治疗组所有血液学异常恢复时间基本一致。在CLL一线治疗的临床研究中，分别有4%的R-FC组患者和7%的FC组患者报告了3/4度贫血；分别有7%的R-FC组患者和10%的FC组患者报告了3/4度血小板减少痘。在复发/难治性CLL的临床研究中，R-FC组3/4度贫血不良事件的发生率为12%，FC组为13%；R-FC组3/4度血小板减少症不良事件的发生率为11%，FC组为9%。

心血管事件

单药治疗-4周治疗

治疗期间，18.8%患者出现了心血管事件。低血压和高血压为最常见事件。在利妥昔单抗输注过程中，2例患者 (0.6%) 经历了3或4度心律失常 (包括室性和室上性心动过速) ，并且1例有心肌梗塞病史的患者发生了心绞瘫，并在4天后出现心肌梗塞。

2年的维持治疗 (NHL)

两组3-4度心脏疾病发生率基本一致 (观察组4%，利妥昔单抗组5%) 。观察组中＜1%的患者和利妥昔单抗组3%的患者发生下列作为严重不良事件报告的心脏疾病：房颤 (1%) 、心肌梗死 (1%) 、左心室衰竭 (＜1%) 、心肌缺血 (＜1%) 。联合治疗 (NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)

联合治疗（NHL采用R-CVP方案；DLBCL采用R-CHOP方案；CLL 采用R-FC方案）

R-CVP试验中，安全人群中，心脏疾病的总体发生率较低 (R-CVP组4%，CVP组5%) ，且两组间无相关差异。

R-CHOP试验中，R-CHOP组 (14例患者，6.9%) 3-4度心律失常发生率高于CHOP组 (3例患者，1.5%) ，尤其是室上性心律失常 (如：心动过速和房扑/颤) 。所有这些心律失常或者出现于滴注利妥昔单时，或者与机体易感状态有关，例如：发热、感染、急性心肌梗死或以前有呼吸系统和心血管疾病等 。其他的3和4度心脏不良事件 (如：心脏衰竭、心肌病变和冠状动脉病变表现) 在R-CHOP和CHOP组间没有观察到差异。

在CLL患者中．3度或4度心脏疾病的总发生率较低 (一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为3%；复发/难治性临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%) 。

IgG水平

2年的维持治疗 (NHL)

诱导治疗后，对照组和利妥昔单抗组的中位IgG水平都低于正常范围的下限 (＜7g/L) 。之后，对照组的中位IgG水平增加至正常范围下限值以上，但在利妥昔单抗治疗期间保持不变。整个2年治疗期间，IgG水平低于正常范围下限的患者比例利妥昔单抗组约为60%，而对照组下降 (2年后为36%) 。

神经系统不良反应

联合治疗 (NHL采用R-CVP方案；OLBCL采用R-CHOP方案；CLL采用R-FC方案)

治疗期间，第一个疗程时R-CHOP组具有心血管疾病危险因素的4例患者 (2%) 出现了血栓栓塞性脑血管疾病。其他血栓栓塞性疾病的发生率在两个治疗组间没有差别。CHOP组中三例患者 (1.5%) 出现了脑血管事件，都发生在随访阶段。

在CLL患者中，3度或4度神经系统疾病的总发生率较低 (一线治疗临床研究：R-FC组为4%，FC组为4%；复发/难治性临床研究：R-FC组为3%，FC组为3%) 。

特殊人群

单药治疗-4周治疗

老年患者 (≥65岁)

老年患者 (N=94) 与较年轻患者 (N=237) 任何不良反应 (88.3%与92.0%) 以及3度和4度不良反应 (16.0%与18.1%) 的发生率相似。

联合治疗

老年患者 (≥65岁)

对于先前未经治疗的CLL患者和复发/难治性CLL患者而言，老年患者 (≥65岁) 发生3/4度血液和淋巴不良事件的发生率高于较年轻患者。

高肿瘤负荷

高肿瘤负荷患者 (N=39) 比那些无高肿瘤负荷患者 (N=195) 具有更高的3和4度不良反应发生率 (25.6% Vs 15.4%) 。在两个组中，任何不良反应的发生率都类似 (92.3% Vs 89.2%) 。

复发后再治疗

再治疗 (N=60) 与初次治疗 (N=203) 任何不良反应 (95.0% Vs 89.7%) 以及3和4度不良反应 (13.3% Vs 14.8%) 的发生率相似。

类风湿性关节炎临床试验的经验

美罗华/利妥昔单抗治疗中度至重度类风湿性关节炎患者时的安全性资料如下。在所有暴露人群中，超过3000例患者接受了至少1个周期的治疗，并接受了6个月至5年以上的随访，总暴露水平相当于7198患者年，约2300例患者在随访期间接受了2个或以上周期的治疗。

表3中列出的不良反应基于4个多中心、安慰剂对照的类风湿性关节炎的临床研究的相关数据。在上述研究中，接受美罗华/利妥昔单抗治疗的患者群都不同，包括未使用甲氨蝶呤治疗的早期活动期类风湿患者，甲氨蝶呤疗效不足的患者，以及对抗肿瘤坏死因子疗效不足患者。

患者接受2xlOOOmg或者2x500mg利妥昔单抗（两次给药间隔2周）和甲氨蝶呤（10-25mg/周）治疗。表3列出了所有剂量组中发生率超过2%且与对照组差异超过2%的所有的不良反应。表3及其相关注脚中的发生率的分类定义为：非常常见（发生率≥1/10）、常见（≥1/100到<1/10）和不常见（≥I/I，000到<1/100）。

表3临床试验对照期中类风湿性关节炎患者报告的不良反应概况

表中包含了所有美罗华，利妥昔单抗组和安慰剂组间发生率差异≥2%的不良事件。

*此外，不常见但有显著医学意义的输注相关反应包括：全身水肿、支气管痉挛、喘鸣、喉水肿、血管神经性水肿、全身瘙痒、过敏反应、过敏样反应。

所有暴露人群的安全性资料与临床试验对照期间的安全性资料一致，没有发现新的不良反应报告。

多疗程治疗

多疗程治疗时观察到的不良反应特征与首次用药后观察到的相似。在此后的治疗周期中，由于在前6个月内较常见的输注相关反应及类风湿关节炎加重和感染的减少，安全性有所改善。

有关药物不良反应的进一步信息：

输注相关反应：

临床试验中，接受美罗华/利妥昔单抗治疗后最常见的不良反应是输注相关反应。3095例美罗华/利妥昔单抗治疗患者中，有1077例（35%）患者出现至少1件输注相关反应。大部分输注相关反应是CTC1级或2级事件。在临床研究中，各剂量美罗华/利妥昔单抗输注时出现严重输注相关反应的RA患者不到1%（14/3095例患者）。没有CTC 4级输注相关反应事件或输注相关反应致死事件发生。CTC 3级事件和造成患者退出的输注相关反应事件百分比随着治疗周期的增加而递减，第3个治疗周期后，这些事件较少见。

3095例病人在首次使用利妥昔单抗治疗后，其中720例病人（23%）观察到了急性输液反应的症状和体症（搔痒症、发热、风疹/皮疹、畏寒、热病、寒战、喷嚏、血管神经性水肿、咽喉刺激、咳嗽和支气管痉挛，同时伴有或不伴有与药物治疗相关的低血压或高血压）。治疗前静脉给予糖皮质激素明显降低了这些事件的发生率和严重性。

感染

在采用美罗华/利妥昔单抗治疗的病人中，总感染率约为97/100人年。大部分感染事件是轻度至中度的，主要包括上呼吸道感染和尿道感染。严重感染的发生率约为4/100人年，其中有些是致命性事件。除了表3中列出的不良反应，医学上严重的不良事件还包括肺炎，其发生率是1.9%

恶性肿瘤

在临床研究中，采用美罗华/利妥昔单抗治疗后，恶性肿瘤的发生率为0. 8/100人年，在年龄和性别匹配人群的预期范围内。

国内不良反应

初始的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤

国内一项多中心、开放、随机、对照的临床研究在63例CD20阳性的初治的弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤患者中进行 (试验组32例，对照组31例) 。试验组为利妥昔单抗+标准CHOP化疗方案，对照组为标准CHOP化疗方案。两组均治疗6个疗程。每个疗程21天。试验组中本品在化疗周期第1天使用，剂量为375mg/m2BSA，静脉谪注。安全性分析显示，试验组和对照组不良反应发生率分别为51.6%和50.0%，差异无统计学意义。试验组不良反应以白细胞下降最为常见，约25%，其次是寒战和发热，约20%。其他不良反应包括恶心、呕吐、转氨酶升高、脱发、腹部不适、腹痛、皮肤发红 (过敏) 、病毒性乙肝、呼吸急促、口干、心动过速、胸闷、头晕、牙痛、注射部位反应。其中包括1例严重不良反应，为肝衰竭死亡。该患者有肝炎病史，研究者认为不良事件与化疗有关，与利妥昔单抗无关。4个疗程后，两组实验室检查转变为异常的严重程度 (NCIC CTC分级) 经比较，差异无统计学意义。

上市后使用经验

非霍奇金淋巴瘤

本节中所报告的 (罕见、非常罕见) 发生率基于估计的市场销售情况以及自发性报告数据。

在利妥昔单抗上市后的使用过程中，已经报告了另外一些与静脉输注给药相关的严重病例

作为利妥昔单抗安全性的上市后持续监察部分，已经观察到下列严重不良反应：

心血管系统：主要在原先有心脏病史和/或使用有心脏毒性的化疗的患者中观察到心力衰竭、心肌梗塞等严重心脏事件，其中多数伴有输注相关性反应。脉管炎，非常罕见，主要为皮肤脉管炎，如白细胞破碎性脉管炎。

呼吸系统：罕见呼吸衰竭/呼吸功能不全和肺浸润参见输注相关反应。非输注相关反应性肺浸润和间质性肺炎。

皮肤和附件：罕见严重大疱性皮肤反应，包括致命的中毒性表皮坏死溶解的个案报告。

中枢神经系统：有报道可逆性后部脑病综合症（PRES）和可逆性后部白质脑病综合症（RPLS）。体征和症状包括伴或不伴相关高血压的视力障碍、头痛、癫痫和精神状态改变。诊断PRES/RPLS需要由脑显像确认。报告的病例已识别PRES/RPLS的风险因素，包括患者潜在疾病、高血压、免疫抑制剂治疗和/或化疗。罕见伴或不伴周围神经病变的颅神经病变。利妥昔单抗治疗结束后的不同时间，乃至几个月后发生颅脑神经病变的症状和体征，如严重的视力丧失、听力丧失，其他感觉丧失和面瘫。

整体：血清疾病样反应，罕有报告。

感染和侵染：在接受利妥昔单抗和细胞增殖抑制药化疗的患者中，已报告发生乙型肝炎再激活的病例，包括暴发性肝炎 。其它的严重病毒感染，在接受利妥昔单抗的治疗中已有报道，包括新感染、再激活或者感染加重，其中有些为致命性感染。大多数患者是在使用利妥昔单抗的同时联合使用化疗药物，或者作为造血干细胞移植治疗的一部分。这些严重的病毒感染可由疱疹病毒 (巨细胞病毒CMV，水痘一带状疱疹病毒和单纯性疱疹病毒) ，JC病毒 (进行性多灶性脑白质病PML) 及丙型肝炎病毒等引起。有Kaposi’s肿瘤史的患者使用利妥昔单抗后曾观察到Kaposi’s肿瘤进展。这些病例是在未批准适应症中观察到的，大多数患者都是HIV阳性。

胃肠道：在接受利妥昔单抗联合化疗的非霍奇金淋巴瘤患者中，观察到有胃肠穿孔发生，某些情况下甚至导致死亡。类风湿性关节炎：在上市后使用经验中收集到的安全性信息反映了在利妥昔单抗治疗类风湿性关节炎临床试验中所见的预期不良反应 (见【不良反应】一类风湿性关节炎) 。

类风湿性关节炎

除了利妥昔单抗治疗类风湿关节炎临床试验所见的不良反应，进行性多灶性脑白质病（PML）和血清病样反应在上市后经验中有报道

实验室异常

非霍奇金淋巴瘤

血液与淋巴系统

中性粒细胞减少症：最后一次输注利妥昔单抗以后四个星期后，罕见中性粒细胞减少症。

上市后研究：在患有华氏巨球蛋白血症的病人中进行的利妥昔单抗上市后研究中，开始泊疗后观察到了血清IgM水平的一过性升高，这可能与血粘度过高和相关症状有关。一过性升高的IgM水平通常可在4个月内恢复到基线水平。

目前，有关利妥昔单抗与其他药物可能发生的相互作用的资料十分有限。

慢性淋巴细胞性白血病患者合用利妥昔单抗和氟达拉滨或环磷酰胺时，利妥昔单抗未显示对氟达拉滨或环磷酰胺的药代动力产生影响；而且，氟达拉滨和环磷酰胺也不会对利妥昔单抗的药代动力学产生明显的影响。

类风湿性关节炎患者合用利妥昔单抗和甲氨蝶呤时，利妥昔单抗的药代动力学不会受到甲氨蝶呤的影响。

具有人抗鼠抗体（HAMA）或人抗嵌合抗体（HACA）效价的患者在使用其它诊断或治疗性单克隆抗体治疗时可能发生过敏或超敏反应。

在类风湿性关节炎临床试验中，有373例接受利妥昔单抗治疗的患者使用其他缓解疾病的抗风湿性药物（ DMARD）进行了后续治疗，其中240人接受了生物类DMARD的治疗。患者在接受利妥昔单抗治疗时（在接受生物类DMARD的治疗前），严重感染的发生率为6.11100年，而接受过生物类DMARD治疗后的严重感染的发生率为4.9/100人年。