波生坦

基本信息

本品适用于治疗WHO功能分级II级-IV级的肺动脉高压（PAH）（WHO第1组）的患者，以改善患者的运动能力和减少临床恶化。支持本品有效性的研究主要包括WHO功能分级II级-IV级的特发性或遗传性PAH（60%）、与结缔组织病相关的PAH（21%）及与左向右分流先天性心脏病相关的PAH（18%）患者。

使用注意事项：

WHO功能分级II级的患者显示出临床恶化率下降和步行距离的改善趋势。医生应充分考虑这些益处是否足够抵消对于WHO功能分级II级患者的肝损伤风险，随着疾病进展，该风险可能导致将来无法使用本品。

本品应由有治疗肺动脉高压丰富经验的医生决定是否开始本药治疗，并对治疗过程中进行严格监测。

推荐剂量和剂量调整

本品初始剂量为一天2次、每次62.5 mg，持续4周，随后增加至维持剂量125 mg，一天2次。高于一天2次、一次125 mg的剂量不会带来足以抵消肝毒性风险增加的额外益处。本品应在早、晚进食前或后服用。

转氨酶持续升高患者的剂量调整

在治疗前必须检测肝脏转氨酶水平，并在治疗期间每月复查一次。如果发现转氨酶水平升高，就必须改变监测和治疗。下表为本品治疗过程中，转氨酶持续增高>3倍正常值上限患者剂量调整和推荐监测的总结。如果肝脏转氨酶升高并伴有肝损害临床症状（如贫血、恶心、呕吐、发热、腹痛、黄疸、嗜睡和乏力、流感样症状（关节痛、肌痛、发热））或胆红素升高>2倍正常值上限时，必须停药且不得重新应用本品。

重新用药：

仅当使用本品的潜在益处高于潜在风险，且转氨酶降至治疗前水平时，方可考虑重新用药。重新用药时应从初始剂量开始，且必须在重新用药后3天内进行转氨酶检测，2周后再进行一次检测，随后根据上述建议进行监测。

治疗前由肝损伤患者的用药

中度和重度肝脏损伤患者应禁用本品，轻度肝损伤患者不需要调整剂量。

低体重患者用药

体重低于40kg且年龄大于12岁的患者推荐的初始剂量和维持剂量均为62.5mg，每天2次。本品在12岁到18岁患者中应用的安全性和有效性数据有限。

与利托那韦联合使用

服用利托那韦德患者联合使用本品：

在接受利托那韦治疗至少10天的患者中，本品的起始剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天1次或隔天1次。

服用本品的患者联合使用利托那韦：

开始给予利托那韦前至少应停用本品36小时。使用利托那韦至少10天后，在恢复给予本品的剂量为62.5mg，根据个体患者的耐受性每天1次或隔天1次。

漏服

如果本品预定给药过程中出现了漏服，不得服用双倍剂量来弥补漏服的那次剂量。患者应在规定的下次给药时间再服用本品。

治疗中止

尚无肺动脉高压患者在推荐剂量下突然中止使用本品的经验。但是为了避免同类疾病的其它治疗药物停药时出现临床情况突然恶化，应对患者进行密切监测，并考虑逐步减量（停药前的3～7天将剂量减至一半）。在停药期间应加强病情监测。

肝功能：波生坦伴随可逆性、剂量相关的天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）增加，在某些病例中还伴随胆红素升高。肝酶升高通常在开始治疗前16周内出现，然后在数天至9周内恢复到治疗前水平，或者减少剂量或者停药后自动恢复。在治疗前需检测肝脏转氨酶水平，随后初12个月内每个月检测1次，以后4个月1次。

先前存在肝脏损伤：在以下病人中，中度或严重肝损伤和/或肝脏转氨酶即天冬氨酸转氨酶（AST）和/或丙氨酸转氨酶（ALT）的基线值高于正常值上限的3倍(ULN)，尤其当总胆红素增加超过正常值上限2倍，禁用全可利。

药物-药物相互作用

环孢素A：本品禁与环孢素A（钙调磷酸酶抑制剂）联合应用。奔跑与环孢素A联合使用第一天，波生坦谷浓度值约比单独用药时高30倍稳态时血浆浓度比单独用药时高3-4倍。这种相互作用的机制很可能是环孢素抑制了转运蛋白介导的肝细胞摄入波生坦的过程。联合应用波生坦可使环孢素A（CYP3A4底物）的血药浓度下降约50%。

他克莫司和西洛莫司：虽未进行本品与他克莫司或西洛莫司的药物相互作用研究，但预计有与环孢素A类似的相互作用，可能会导致波生坦血药浓度升高。本品联合用药可导致他克莫司和西洛莫司的血药浓度下降。因此，建议避免本品与他克莫司或西洛莫司的联合应用。

格列本脲：联合使用格列本脲的患者中观察到转氨酶升高的风险。因此，禁止本品和格列本脲联合使用，应考虑用其它降血糖药物替代治疗。合用本品可使格列本脲的血药浓度降低约40%。本品的血药浓度也降低约30%。预计本品也可能降低其它主要由CYP29和CYP3A4代谢的口服降糖药物的血浆浓度。使用这些药物的患者，须考虑血糖难以控制的可能性。

激素类避孕药：合用本品时，可使炔雌醇和炔诺酮的血浆浓度分别下降31%和14%。但单个受试者的血浆浓度可分别下降高达56%和66%。预计本品也可降低其它主要由CYP3A4代谢的甾体避孕药的血浆浓度。故无论何种给药途径（如口服、注射、经皮和植入剂型），单用激素避孕药进行避孕都不可靠，女性患者应该使用其它避孕方法而不仅仅依赖激素类避孕药。

华法林：合用本500 mg、每日2次，共6天，可使S-华法林（一种CYP2C9底物）和R-华法林（一种CYP3A底物）的血浆浓度分别降低29%和38%。临床经验表明，当肺动脉高压患者何用本品与华法林时，对国际标准化比率（INR）和华法林剂量的改变（基线水平较之临床试验结束时）没有临床显著性影响。此外，在波生坦治疗组由于INR或不良事件调整华法林剂量的发生率与安慰剂组接近。开始应用本品后，不需要调整华法林及类似口服抗凝药的剂量，但建议加强INR监测，特别是在本品治疗初期及剂量增加时。

辛伐他汀和其它他汀类药物：合用本品125mg、每日2次，5日后辛伐他汀（CYP3A4底物）及其b-羟基酸活性代谢产物的血浆浓度分别降低34%和46%。波生坦的血浆浓度并未受到合用辛伐他汀的影响。预计本品也可降低其它主要由CYP3A4代谢的他汀类药物的血浆浓度，如洛伐他汀和阿托伐他汀。对于这些他汀类药物，在开始使用本品治疗时，须考虑其药效下降的可能性，故应监测胆固醇水平并相应调整他汀类药物的剂量。

酮康唑：本品（62.5mg、每日2次）与酮康唑（CYP3A4抑制剂）合用6日后，波生坦血浆浓度增加约2倍。但无需考虑调整波生坦用量。虽未经体内试验证实，但预计波生坦与其他CYP3A4抑制剂（如伊曲康唑和利托那韦）合用时也会出现血浆浓度升高。但是，如果CYP2C9同工酶代谢功能差的患者在合用波生坦和CYP3A4抑制剂时，可能会使波生坦血药浓度明显增加，导致不良事件发生率增加。

利福平：本品125mg、每日两次与CYP2C9及CYP3A4强效诱导剂利福平合用，7天后本品的血浆浓度可下降58%，单个病例中血浆浓度的下降可达约90%。因此，预计与利福平合用时本品的药效会显著减弱。尚缺乏本品与其他CYP3A4诱导剂如卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘提取物的数据，但预计与之合用时可导致波生坦的系统暴露量降低。故不能排除本品的临床疗效会出现显著降低。

依前列醇：一项儿童肺动脉高压患者的研究数据显示，无论是否合并依前列醇持续输注，本品单次给药和多次给药后其Cmax和AUC值相似。

西地那非：健康志愿者合用本品125mg、每日两次（达稳态）与西地那非80mg、每日3次（达稳态），西地那非的AUC降低了63%，波生坦的AUC则增加了50%。故两药合用应慎重。

地高辛、尼莫地平和氯沙坦：波生坦与地高辛、尼莫地平和氯沙坦无明显药代动力学相互作用，地高辛、尼莫地平和氯沙坦对波生坦的血浆浓度也无明显影响。

抗逆转录病毒药物

洛匹那韦+利托那韦（及其它利托那韦增强蛋白酶抑制剂）：健康志愿者合用本品125mg、每日2次及洛匹那韦+利托那韦400+100mg、每日2次共9.5天，本品在第3-4天的初始血浆谷浓度大约是单用时的48倍。第9天本品的血浆浓度可下降至单用时的5倍左右。此种药物相互作用的原因很可能是利托那韦通过抑制由转运蛋白介导的肝细胞摄入和抑制CYP3A4从而导致本品的清除率下降。本品与洛匹那韦+利托那韦或其它利托拉维增强强效蛋白酶抑制剂合用时的起始剂量应为62.5mg、每天两次期间，应密切监测患者对本品的耐受性，以防发生低血压和肝脏功能异常。

与本品合用9.5天后，洛匹那韦和利托那韦的血浆暴露量可下降至无临床显著性意义（分别约为14%和17%）。但波生坦的诱导作用可能尚未完全发挥，故不能排除蛋白酶抑制剂血浆浓度会进一步下降。建议对HIV用药进行适当的监测。预计本品合用其它利托那韦增强的蛋白酶抑制剂会产生类似作用。

其它抗逆转录病毒药物

由于尚缺乏相关的数据，故不能给出针对其它抗逆转录病毒药物的建议。应该强调的是，因为奈韦拉平的显著肝脏毒性可能会增加波生坦对肝脏的影响，故不建议本品与奈韦拉平联用。