“液体活检”KOL访谈——创业者篇

       格诺思博创始人何伟

       在两个标志性事件之后，何伟和他的公司格诺思博一跃成为业内”当红炸子鸡”。

       先是去年12月公司获得来自云峰基金的B轮融资，紧接着今年1月获批全球首个肺癌循环肿瘤细胞（CTC）试剂盒。后者将本已炙手可热的国内液体活检领域彻底引爆，以至于在近期的多个行业论坛上，不管是投资界还是临床专家，只要说到液体活检，格诺思博就是个绕不过去的名字。

       不可忽视的大背景是液体活检在全球层面的火热。它不仅被MITtechnologyreview纳入“2015年度十大突破技术”，还被福布斯评为“未来五大医疗行业颠覆技术”。作为体外诊断的分支之一，液体活检是指通过非侵入式的血液或者尿液等非固定生物样本的取样和分析，对癌症等疾病做出诊断，目前主要指血液，并集中在循环肿瘤细胞（CTC）、循环肿瘤DNA（ctDNA）、外泌体等方向。非侵入式、能早期发现等特征让液体活检的临床应用充满了想象空间而被热捧。

       这股风向不仅仅在国内一级市场蔓延，二级市场的众多券商也纷纷上门调研格诺思博，他们将其称之为“中国液体活检先行者”。获得CFDA的认证对业界而言，无疑是多了一个可研究的规范化范本，这对于目前泥沙俱下的国内液体活检市场的重要性不言而喻。

       对于何伟而言，从2011年回国创办格诺思博到现在，生活的改变之一在于被更多的投资人所簇拥，他的态度是“我们现在不缺钱”。跟一般海归科学家出身的企业创始人不同，何伟更呈现实用主义者的本色。没有悲情，少谈情怀，务实直接，经常自嘲，也大胆吐槽别人，这些都让他具有更鲜明的个人特征。

       他不爱多谈高深的技术，也不愿过分夸大产品的价值，而是反复强调解决临床问题的重要性，“做一个产品它不只是技术，除了技术之外，临床里面要回答问题，还有要符合药监局的法规。我认为临床里面的合规性和临床文献的撰写比技术本身更重要，能把临床问题解决就有价值”。在他看来，现在太多人太专注于技术，而忽略了临床、法规认证等其它因素的综合衡量。这种区别于目前市场主流的观点自然跟何伟的过往背景有关，曾在国外教授过药事法规课程的他，深谙法规申报的重要性与奥妙，“这也是我们能首个获批的重要优势。”

       何伟主张用数字说话，1000多例的临床数据成为格诺产品获批的重要支撑。从临床数据来看，格诺思博获批的肺癌CTC产品的灵敏度为80.2%，特异性为88.0%，I期患者检出率为67.2%。他一句话指出所批产品的价值，“意义在于解决临床里面的一些问题，比如结合CT可以降低你的误诊率；另外就是到底需不需要辅助化疗，帮助做决策。“他表示从来不认为液体活检能取代固体活检，但是它能解决部分固体活检解决不了的问题，这就是市场，蓝海一片。何伟甚至给出了一个奇特的比喻，液体活检其实是病理活检的海市蜃楼，“它存在吗？存在。你看到了吗？看到了。就是它后面一定有依据，但是你不知道这个依据在哪，所以它很美好很诱人。”

       当然外界的负面评价也有之，其中一种是对于CTC 长远前景的不看好；另外还有对格诺思博技术的揶揄。何伟态度很鲜明，“从本质上来说，CTC、ctDNA还有外泌体，这三者的用处不一样，诊断是一个大拼图，不是说任何一个诊断能解决所有问题，必须综合起来。”比如CTC能提高诊疗的精确性，而ctDNA侧重于对靶向用药和耐药性预警的指导。格诺思博在拿下CTC产品认证并大力推广的同时，也在积极布局ctDNA产品研发，今年将有两三个产品申报。

       而对于技术，何伟坦承，“我从来不觉得我们企业的技术有多好，我们企业就是能解决临床问题，我能把临床问题解决了我就有价值，有价值我就能卖出钱来，非常简单。”他甚至毫不避讳对于整个产业技术突破的悲观，“技术上我觉得不会有很大突破，就做了十几年下来没有看到特别好的突破点，说白了有点黔驴技穷的感觉。”在他看来，行业的突破仍然是对临床应用的把握，“一定要用医生的眼光去做产品，这非常重要。”

       至于如何评价现在投资界对于液体活检的疯狂热捧，何伟略带调侃的说“谁又知道明年的投资热点是什么？也许明年有大批的液体活检公司，就跟O2O一样死掉了。”

       访谈节选

       技术并非最重要，临床和法规必须重视

       媒体：为什么你们能成为首个获批者，是因为这个技术上有很大的突破？还是别的因素？

       何伟：获批有几方面的原因，技术只是一方面，现在太多人太集中于技术。一个产品的获批，除了从科学上证明有用、技术上也能解决这个问题，还有一个就是临床能回答问题，你需要有一个非常全面系统的大临床证明，同时还要符合药监局的法规，这些都满足了才可能获批。比如我们做了2000多例的数据，所有数据的临床设计在网上都能查到，你必须这么做医生才相信你做的东西可以通过，药监局也是基于你的数据与合规性。这方面我个人有点优势，我以前在美国教授过药事法规方面的课程。现在我们也参与药监局一些文件的起草。我认为临床里面的合规性和临床文献的撰写比技术本身更重要。

       媒体：您这个观点很新颖，因为现在大家的讨论还是集中在技术的，讨论技术上有什么突破。

       何伟：我在美国做过，经历过这个过程。一开始做技术我觉得技术很重要，后来教法规才知道，为什么法规这么写？风险评估很重要，药监批一个产品，他不希望多创新，首先安全，安全第一，第二才是有效，好多人不理解。

       媒体：所以您总结下来审批的经验是怎么样的？外界对这个很关心。

       何伟：还是产品，还有法规，遵纪守法，按照国家的法规去做非常重要，药监局要沟通好，我是沟通的特别充分的。

       媒体：你们申报到审批有多长时间？

       何伟：10个月。

       媒体：其实这个时间很快的，是有走什么绿色通道吗？

       何伟：没有，绿色通道也不一定比我批的快。所以真的要懂法规，不懂法规非常难。有许多人技术做的非常多，但是法规不懂是非常大的劣势。

       行业前景

       媒体：现在我们看到一些观点，包括我们也是在访谈一些企业和投资机构，大家觉得长期来看是ctDNA前景更大？您怎么看？

       何伟：按照活检来说，现在大家能有用的CTC、ctDNA还有外泌体，这三个东西的用处不一样，诊断是一个大拼图，不是说任何一个诊断能解决所有问题。你到了医院做了CT就不要做磁共振了吗？

       CTC 好多问题是ctDNA解决不了，大家有不同的方向。CTC能帮助医生去下一些不能下的判断，提高诊疗的精确性，这在精准医疗里面是一个有待解决的需求。 ctDNA的好处在于能够很好的帮助大家在靶向药物上，特别是耐药上做预警的作用，它的关键词是定量和耐药，定量是定它的绝对数，而不是它的频率。但这都需要临床去证实。

       媒体：那未来还有什么临床应用的可能性？

       何伟：ctDNA针对某些癌种可以做筛查，但是不是肺癌，我现在已经看到欧美有些产品出来了，但是临床假阳性数据蛮高的。一个东西要做好市场，一定非常要注重临床里面怎么用，这是个艺术。你一定要用医生的眼光去做产品，这非常重要。现在有一个发展趋势是POCT，如果能把很复杂的配套检验变为即时诊断，意义就很大。

       媒体：如何看待现在市场上的同类竞争对手？

       何伟：目前就是强生。但强生也做的没我们好。

       媒体：别的企业产品有没有可能获批的？

       何伟：有可能会有，现在还早，要批的话要到今年年底或者明年。

       媒体：大家普遍认为明年会有一批产品会批，可能液体活检明后年会迎来大爆发。您怎么看？

       何伟：批也没有用，为什么？批只是一个批复，真正到临床用还要进共识，所以越早走的人一定走的越快。先是地方实验、CFDA获批、专家教育到专家共识，要写到共识才可以。到那时要把我们代替掉还是挺难的。

       媒体：技术上可能会迎来哪些突破？

       何伟：CTC在世界上还没有看到一个特别好的（技术），我非常实在的说，我们的技术也比别人好的有限。包括ctDNA技术上没有什么特别大的突破。而且 ctDNA现在不是一个技术问题，而是临床问题。ctDNA是一个20年以前就发现的，灵敏度、特异性都做的很高了，为什么至今还没有获批？关键在临床里面没找到好的点。

       科学家很难沉下心来做一个有系统性的、有规模的大临床，他老是寻求一些新的点来做。CTC技术还在受技术影响，ctDNA已经不是技术能解决的。

       媒体：那应该是什么？

       何伟：临床。还没有人能拿出特别能说服别人的点，或者说没有大规模的临床验试验证。技术上我觉得不会有特别大的突破，做了十几年下来没有看到突破的点在，可能是我没想好。说白了有点黔驴技穷的感觉。

       媒体：听您这样说的话，感觉是跟如此火热的领域有一点背离。

       何伟：我必须要泼泼冷水，有的时候要意识到自己的不足，我从来不觉得我们企业的技术有多好，我们企业就是能解决临床问题的企业，我能把临床问题解决了我就有价值，有价值我就能卖出钱来，非常简单。有好多企业说技术有多好，但是在市场里面卖得好坏，一定会取决于在市场里面找的点不同，在临床里面证明这个点是不是有证据非常重要。如果你没有这个东西而光扯技术没用的，临床医生不是这个观点，他不管你是黑猫白猫，能抓耗子就是好猫。返璞归真，解决问题很重要。

       媒体：您觉得业界应该怎么来推进液体活检的发展？

       何伟：第一企业要做好自己的产品，做好自己的质量控制，这很重要；第二希望各个医学大佬出个共识；第三，希望国家在药监局层面给一个指导文件，针对ctDNA和CTC都要有。现在美国FDA也没有一个非常好的推进。

       媒体：现在这个市场是不是已经觉得过热了？

       何伟：过热这个事情也不好解释，每年投资要有一个主题，2017年主题是啥，我也不知道，反正今年的主角肯定是这个，也有可能会再火两年。但如果明年有大批的液体活检公司，就跟O2O一样死掉了。大家可能就觉得太不靠谱了，就不要投了。

       媒体：那您认为液体活检这几年内会发生很大的变化吗？是因为什么因素导致的？

       何伟：我觉得会。关键是真正能解决临床里面的问题。我从来不认为液体活检能取代固体活检，但是它能解决固体活检解决不了的问题，这就是市场，“蓝海”一片。

       企业未来发展

       媒体：这个产品获批之后，公司未来的布局、规划是怎么样的？

       何伟：未来的布局一定是CTC+ctDNA。我们今年会有两三个ctDNA产品申报。可能会跟一些大的药企合作，因为他们看中我们的技术。

       媒体：那你们这些ctDNA产品是用哪种技术？

       何伟：PCR。

       媒体：NGS这块你们没有做？

       何伟：没在做，因为太贵了，还是要有性价比，1万块钱测个序，还是偏贵。从未来市场的比例来说，CTC与ctDNA不会差很多，基本上1：1。

       媒体：现在CTC的推广有什么阻力吗？

       何伟：主要是政策方面的。物价、医保是很大的问题，需要一点点跟进。不过对我来说现在推得蛮快的，到6月份完成一半目标不成问题。

       媒体：那您现阶段的重心是什么？

       何伟：我的重心永远都是企业内部管理，因为企业增长特别快，我觉得积累很重要。企业内部管理就是人，还有体系架构，所以我永远都集中于企业内部管理，而不是太关注外面。就算这个事情是泡沫，跟我有什么关系呢。给我高估值低估值都可以。

       媒体：那你们现在估值多少？

       何伟：这个不方便透露，对我来说影响不大，我不缺钱。我不在乎估值高低。就算估值200个亿，我现在不融资，对我也没帮助。我低头做我的事情，泡沫再大，外面生意再大跟我有什么关系？我只要把自己的事情做好。

       媒体：那企业的重心呢？

       何伟：企业重心还是产品，还是把后面的产品线丰富起来，就跟盖楼一样，一块砖一块砖，产品相当于这个砖，我有产品、有证了，这就是我刚才一直在说的壁垒。我手里如果有多个证，不管是不是泡沫，至少这个东西在临床方面有价值，我就可以卖了，对企业来说无外乎是要盈利的，对投资人要有回报，就这么简单。