近日，全球首例在临床中将克隆肿瘤突变基因复制个体化多肽应用于肿瘤治疗技术，在天津北辰医院取得临床应用成功。天津北辰医院肿瘤科杜学明主任联合美国知名癌症研究机构 -- MD安德森癌症中心的 Gregory Lizee 教授在美国著名医学杂志《ONCOIMMUNOLOGY》上，共同发表题为《Rapid tumor regression in an Asian lung cancer patient following personalized neo-epitope peptide》的医学论文，详细阐述如何利用肿瘤患者的基因突变信息，研制个体化肿瘤克隆多肽疫苗，并应用于患者，最终通过激活患者的自身免疫系统，有效抑制了癌细胞的增殖，延长了患者生命。此次临床应用的成功，也标志着我国在个体化肿瘤克隆多肽疫苗的研制上已处于全球同领域的前沿行列。

       癌症已严重影响国民健康指数

       根据国家癌症中心的相关数据显示，在我国，每天约有1万人确诊为癌症，而肺癌更是在发病率、死亡率中高居榜首。一直以来，肺癌的诊断、治疗主要依据组织学分型。诊治早期癌症患者，针对局部，采用手术和放疗联合治疗或者放化疗。但是，由于肺癌发病的隐蔽性，多数患者确诊时已是晚期，不能再采用手术治疗，只能进行单独的化疗。而化疗毒性较大，对患者身体造成的伤害十分严重，且中位生存期仅为12个月。对患者而言，化疗并非最佳治疗方案。近些年，随着精准医疗技术的进步，对部分适用于靶向治疗的患者，采用分子靶向药物的治疗模式，提高了生存期；但是在靶向治疗有效的患者中，依然有一半的患者在10个月左右会产生耐药现象。在长期的临床实践中，医生和病患一直都期待更有效的新药和新技术的问世帮助更多的癌症患者。

       克隆肿瘤突变基因复制个体化多肽应用于肿瘤治疗

       在2013年，杜学明主任联合Gregory Lizee教授共同进行克隆肺癌患者突变基因的试验。在试验过程中，通过克隆肺癌患者突变基因，再结合患者的HLA分型，进行亲和力配型分析，复制成可以和T细胞结合的个体化多肽。当这些携带基因突变信息的小蛋白质片段与患者体内的T细胞结合，人体就会产生特异性杀死肿瘤的T细胞。在进行为期一个月的治疗后，此前无药可用的肺癌患者肿瘤逐步缩小、乃至消失。患者诊治的不同阶段的血样检测数据显示，患者体内特异性T细胞大量繁殖，并随着患者肿瘤的消失，T细胞也逐步减少。

       Gregory Lizee教授解释到，“通常，100个突变基因中，有大约3~5个可以克隆的个体化多肽。它们中许多只存在于一个单一病人的肿瘤细胞中。因为它们不是在健康的细胞上原有的，因此叫做‘新抗原’。对于人体免疫系统来说，它们看起来像生物等效的霓虹灯在闪烁。个体化多肽在实验室进行克隆，添加佐剂，加强免疫系统的作用，从而杀伤癌细胞。事实上，这样自发缓解也反映了真实的生物学现象 -- 即免疫系统的特异性激活可以控制肿瘤。这让生物学家开辟其它途径，即让免疫系统只有在癌细胞，通常是只有在一个病人的癌细胞上发现的抗原进行攻击。

       中国人民解放军总医院医院肿瘤内科白莉教授说道：“肿瘤本身就是基因病，没有基因的改变肿瘤的发生是比较少的。根据它的一些特点，基于遗传学或者是基因组学的改变进行分析，有针对性的选择一些靶向的药来做到同病异治、异病同治，达到一个精准治疗的目的。人群中发病相对比较高的是哮喘、糖尿病、关节炎、老年痴呆和肿瘤，其中肿瘤的异质性是最强的。一种药能够大概有效率，覆盖三之一的病人已经不错了，所以体现出个体化治疗的重要性。研究表明，经过个体化分析以后，有效率达到31%，没有经过筛选的病人是10%。”

       杜学明主任说到，“众所周知，烟草烟雾中的高致癌影响使得肺癌成为所有癌症中最为容易变异的癌症之一。在亚洲，L858R突变的高发性及多肽HLA相结合的同种抗免疫球蛋白，预示着基于限制性CD8＋细胞毒性T细胞（CTL）的新抗原表位的靶向免疫治疗将会使5%的亚洲肺癌患者受益。对于中国不断高发的癌症患者而言，采用个体化克隆多肽的治疗方式，能够为我国不断高发的肿瘤病人提供一个全新的治疗方式和手段。”

       个人定制化癌症治疗方案即将实现

       肿瘤疫苗的临床试验虽然已经开展20余年，但受试者对疫苗的免疫应答一直不理想。而本方法有别于之前大部分肿瘤疫苗的一个主要特征是基于下一代基因测序技术，得到患者的致病基因相关突变特征，根据对肿瘤组织的全外显子组测序结果以及特定panel基因检测结果，再通过CWES预测患者突变肽抗原，结合个体HLA分型，定制个体化突变多肽免疫疫苗来实现。从目前的研究结论来看，本疗法适用于有多种基因突变，靶向药物耐药的实体肿瘤患者。

       “任何两个患者都不可能有相同的癌细胞特异性新抗原，”波士顿Dana-Farber研究所的Catherine Wu博士说，“这就是为什么我们有机会通过装配特定病人的新抗原，让癌症治疗真正个性化。”

       肺癌疫苗将能帮助我国患者提升健康指数

       近年来，国家政策也正在鼓励科学治疗癌症，延长患者生命，提高全民健康。中共中央、国务院发布了《“健康中国2030”规划纲要》，这是我国首次在国家层面提出健康领域中长期战略规划，也是我国积极参与全球健康管理，首次将健康提升到国家战略高度的重要体现。《纲要》提出：“在2030年，实现全人群、全生命周期的慢性病健康管理，总体癌症5年生存率提高15%”。国家卫计委在“关于加强肿瘤规范化诊疗管理工作的通知”中明确要求“优化肿瘤诊疗模式，即推行‘单病种、多学科’诊疗模式。”

       随着天津北辰医院填补了个体化克隆多肽免疫治疗癌症的空白，并随着项目进一步完善临床应用试验信息，将能帮助更多癌症患者延长生命。

       招募首批临床患者

       此外，为了进一步推动克隆多肽技术的临床应用，天津市北辰医院计划2017年4月6日起联合中国癌症基金会免费招募100位癌症患者入组克隆多肽免疫治疗技术临床试验。