HIV是引发艾滋病的元凶，曾经人们“谈艾色变”，但是随着对HIV认识的加深以及抗HIV感染药物的研发，艾滋病已从一个令人恐惧的疾病变为可以控制的慢性病。不过，由于不能彻底地清除人免疫缺陷病毒病毒，长期抗病毒治疗仍需面对药物的毒副作用、耐药病毒产生和传播、患者依从性差以及每日口服药物不便利性等棘手的问题。近期出版的《药学进展》“聚焦抗艾滋病药物研发”专题，刊载了四篇颇具特色的综述——《艾滋病抗病毒治疗及药物研究进展》、《抗HIV 天然产物研究进展》、《HIV 进入抑制剂研究进展》、《HIV-1 基因治疗研究进展》，从不同角度总结现今艾滋病治疗与新药研发的进展。我们很荣幸地邀请到国家“千人计划”专家、前沿生物药业（南京）股份有限公司董事长谢东博士为专题点评。

       前沿生物由“海归”资深科学家创立于2002年，是一家立足中国、面向全球市场的创新型生物制药企业，专注于研发、生产和销售新药产品，以满足重大临床需求、治病救人、提高人类生活品质。现阶段重点专注于艾滋病抗病毒治疗和疼痛等重要治疗领域创新药物的研发和推广。历经十几年的磨砺和积累，前沿生物已拥有具全球知识产权的长效多肽药物研发平台和多个在研产品，包括具备国际市场竞争力的国家一类抗艾滋病新药艾博韦泰。现分享姚成博士的《艾滋病抗病毒治疗及药物研究进展》。

       正文

       艾滋病抗病毒治疗及药物研究进展

       （前沿生物药业（南京）股份有限公司，江苏 南京210012）

       [摘要] 获得性免疫缺陷综合征，又称“艾滋病”，是由人免疫缺陷病毒感染引起的全球流行的传染性疾病。抗逆转录病毒治疗已经取得了显著的临床疗效，但由于不能彻底地清除人免疫缺陷病毒，长期抗病毒治疗需要面对药物的毒副作用、耐药病毒产生和传播、患者依从性差以及每日口服药物不便利性等问题。在目前无疫苗和治愈技术情况下，随着治疗人群迅速扩大、患者寿命及治疗时间显著延长，临床上对艾滋病新药、新技术有持续需求。复方单片制剂、长效注射药物、广谱中和抗体介导的免疫治疗、全新作用机制药物以及预防性疫苗，将是艾滋病防控突破目前瓶颈的关键。综述了艾滋病抗病毒治疗及相关新药的研究进展。

       [关键词]人免疫缺陷病毒；获得性免疫缺陷综合征；抗逆转录病毒治疗；新药研发

       获得性免疫缺陷综合征（AIDS），又称“艾滋病”，是由人免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的全球流行的传染性疾病。自1983 年人类首次发现HIV，迄今已有近4 000 万人因感染HIV 以及艾滋病引发的相关疾病而死亡。联合国艾滋病规划署（UNAIDS）最新信息显示，全球HIV 感染者现有3 670 万，2016 年全球新发感染人数为180 万，约100 万人死于AIDS 相关疾病。

       20 世纪90 年代中期，美国FDA 批准非核苷类逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂进入临床使用，开启了联合抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）的时代。截至2016 年，全球共有1 950 万HIV 感染者接受ART，包括54% 的成人感染者和43% 的儿童感染者。2000—2016 年期间，HIV 新发感染人数下降了39%，与艾滋病相关的死亡人数下降了1/3，约1310 万人因接受ART 而获救。然而，由于ART 无法彻底清除HIV 病毒，长期每日口服多种药物，药物不良反应、病毒耐药以及患者依从性不能保证等问题，艾滋病的治疗依然存在重大的临床需求。

       FDA 在1987 年批准了首个核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs）齐多夫定（AZT）。迄今为止，已有29 个抗病毒 药物和多个复方制剂上市。根据药物作用靶点的不同，这些抗病毒 药物主要分为6 大类：NRTIs、非核苷类逆转录酶抑制剂（NNRTIs）、整合酶抑制剂（INSTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）、融合抑制剂（FIs）和CCR5 受体拮抗剂，后两者均属于进入抑制剂（EIs）。本文对抗逆转录病毒 药物的研发历程予以回顾，并对抗HIV 新药研发策略及全球新进展进行综述。

       1 抗病毒治疗及药物研发

       1.1 “发现即治疗”的全球共识

       抗逆转录病毒治疗以维持病毒学抑制、预防病毒传播、减少艾滋病相关疾病、改善生活质量以及延长患者寿命的目标为核心。临床研究表明，HIV 感染早期即开展ART，可以尽早抑制病毒的复制、恢复CD4 细胞正常水平、保护机体免疫功能、降低艾滋病相关疾病的发生率、延缓疾病的进程。HIV 阳性患者接受ART 可以减少病毒传播，有效率达96%，这一概念被称为“治疗即预防”。使用恩曲他滨（FTC）/ 富马酸替诺福韦酯（TDF）对HIV 阴性人群进行暴露前预防，降低HIV 感染的有效率达到92% 。

       基于大量的临床研究结果，世界卫生组织（WHO）在2015 年的指南中提出了全员治疗概念，即对全部HIV 阳性感染者进行抗病毒治疗。2016 年美国卫生与人类服务部（DHHS）提出，不论CD4 细胞计数为多少，所有HIV 感染者及艾滋病患者均应尽快开始ART 。2015 年我国修订的《艾滋病诊疗指南第三版》的初始治疗方案中，推荐对CD4 细胞计数在每微升350~500个的感染者“建议治疗”，对CD4 细胞计数高于每微升500 个的感染者“考虑治疗”。2016 年6 月，国家卫计委发布的《关于调整艾滋病免费抗病毒治疗标准的通知》再次明确了“发现即治疗”的原则，建议“对所有艾滋病病毒感染者和患者均实施抗病毒治疗”。

       由于不同国家和地区的经济、社会和医疗事业发展不平衡，并不是所有国家和地区都能实现全员治疗。不同国家和地区推荐的一线优选治疗方案也有所差别，DHHS 和欧洲艾滋病临床学会（EACS）指南类似，均为INSTIs 或PIs+2 NRTIs，EACS 还增加了一种利匹韦林（rilpivirine，RPV）/FTC/TDF 方案。WHO 考虑到更广大的发展中国家药物的可及性，推荐的优选方案仍然为NNRTIs+2 NRTIs 。2015 年我国最新的指南推荐的初始治疗方案为NNRTI 或利托那韦（RTV，亦简称r）增强的蛋白酶抑制剂（PI/r）或拉替拉韦（RAL）+2 NRTIs 。

       1.2 固定剂量复方制剂

       固定剂量复方制剂（fixed-dose combination，FDC）是将多种抗病毒 药物制成单一片剂，可防止AIDS 患者因每日服药数量及次数过多而漏服或者误服，提高其服药依从性。2007 — 2017 年间FDA 共批准了15 个复方制剂，包括：1）基于NRTI 的复方制剂；2）基于NNRTI 的复方制剂；3）基于PI 的复方制剂；4）基于INSTI 的复方制剂。其中，包含完整的治疗药物组合、可以作为单一片剂（single tablet regimen，STR） 用于治疗的FDC 有7 个， 分别是Atripla、Complera（RPV/FTC/TDF）、Stribild、Triumeq、Genvoya、Odefsey（RPV/FTC/TAF）和2017 年最新批准用于维持治疗的两药组合片剂JULUCA（DTG/RPV）。Stribild、Genvoya、Triumeq 和Complera 是DHHS 和EACS 推荐的一线优选方案，Atripla 是WHO 推荐的一线优选方案。

       1.3 简化的两药治疗方案

       目前为止，所有优先推荐的ART 一线方案均是3个药物的组合，由2 个NRTIs 作为骨架，加上1 个其他类的第3 个药物，如NNRTI、PI、INSTI 或EI。在临床实际应用中，不同国家和地区、不同人群依然面临着治疗费用、药物可及性的挑战。安全性和用药依从性在长期的药物联合治疗中也备受关注。临床和制药界一直在探索更为简单的治疗方案，在保证治疗效果的基础上，采用适当的两药组合方案来减少药物毒副作用，提高用药的方便性和依从性。早期的两药组合方案在有效性和安全性上没有获得足够的数据支持。近年来，随着市场上疗效和安全性更好的抗逆转录病毒新药的出现，两药治疗方案的探索和开发已经取得了可喜的进展。

       研究者探索了两药简化方案用于初治人群的可行性。PROGRESS 试验评价了洛匹那韦/ 利托那韦（LPV/r）+ RAL（n=101） 和LPV/r+TDF/FTC（n=105） 在一线治疗中的有效性和安全性，分别有83.2% 和84.8% 患者在治疗48 周时检测不到病毒，两组的不良反应发生率相似，LPV/r+RAL 两药组合不劣于三联疗法。BADAR 试验显示，达芦那韦/利托那韦（DRV/r）+RAL（n=42）作为一线治疗的疗效显著低于三联药物组合DRV/r+TDF/FTC（n=43），分别有62.5% 和83.7% 的患者在48 周时检测不到病毒。然后，另一个大样本试验NEAT 显示了不同的结果，DRV/r+RAL（n=401）和DRV/r+TDF/FTC（n=404）治疗2 年后的失败率分别为19% 和15%，两组的不良反应发生率类似，DRV/r+RAL 两药组合不劣于三联疗法。分层分析显示，在基线高病毒载量和低CD4 细胞人群，DRV/r+RAL 两药组合的有效率更低，同时更容易产生耐药。

       除了用于一线初治人群，研究者也在不断探索两药简化方案对已获得病毒学抑制人群维持治疗的可行性。意大利的ATLAS-M 试验入组266 例已获病毒学抑制的HIV-1 感染者，各接受阿扎那韦/利托那韦（ATV/r）+3TC 或ATV/r +2 NRTIs 治疗48 周，分别有89.5% 和79.7% 受试者检测不到病毒。在KITE 研究中，60 名获得病毒学抑制的HIV-1 感染者随机接受LPV/r+RAL 治疗或继续原先的三药方案。治疗48周后两组分别有92% 和88% 的患者维持病毒学抑制。两组均未见发生严重不良事件。对21 个临床随机试验的4 821 个受试者进行的meta 分析显示，尽管总体上会增加耐药发生的风险，一些两药组合用于某些特定人群是安全、有效并且获益的。2015 年WHO 指南已将LPV/r+RAL 二药组合纳入二线治疗的备选方案。FDA 最新批准了DTG 和RPV 的单一片剂Juluca，用于已获得病毒学抑制的HIV-1 感染者的维持治疗。其Ⅲ期临床SWORD-1 和SWORD-2 显示，1 024 例已获得病毒学抑制的HIV-1 感染者按1 : 1 随机分配至DTG/RPV 组或维持当前三联药物治疗，48 周时两组中均有95% 的患者血浆检测不到病毒（HIV-1 RNA ＜ 50 拷贝/mL），DTG/RPV 两药组合不劣于传统的三联疗法。

       简化的两药治疗方案可以节省治疗费用，提高用药依从性，提高患者的生活质量，减少不良反应和药物负担，对某些特定人群不失为一种安全有效的选择。

       1.4 长效注射药物

       随着ART 在临床上的应用和推广，艾滋病已经转变为一个需要终身治疗的慢性疾病。目前已批准的药物均需每日服药，且部分药物需每日服用2 或3 次，给药频率较高，多种药物同时服用将导致药物-药物和药物-食物的相互作用，长期治疗也不可避免地带来毒副作用和产生耐药病毒。除此之外，服药依从性也是严重问题。在接受了多年每日ART 后，许多患者出现治疗疲劳，仅有不到2/3 的患者能够保持获得最佳病毒学抑制所需要的90% 的服药依从性。类似地，尽管WHO 推荐ART 用于暴露前预防，然而，临床试验显示暴露前预防的用药依从性并不太好，存在较大的变化幅度（28% ~ 98%）。当涉及精神疾病、药物滥用、经济状况受限、歧视、社会支持差以及治疗方案复杂、药片过多这些合并因素时，长期每天服药的依从性更加成为HIV 感染者和艾滋病患者的巨大挑战。当服药依从性不足时，药物暴露水平将不能够有效抑制HIV 病毒的复制，从而增加了耐药病毒产生的可能性。

       长效药物或缓释制剂可为艾滋病的治疗和预防提供新选择，作为一种新策略解决患者依从性差和治疗疲劳的问题。长效药物的定义及最适给药频率尚未取得共识，但可以肯定的是，这些药物都有较长的半衰期，实现方式可以是缓释制剂、药物本身具有较长的半衰期、或是代谢产物具有生物活性。

       当前，尚没有长效抗HIV 药物获批准上市，但一系列长效注射药物已进入了后期临床研发阶段，下文将介绍非核苷类逆转录酶抑制剂RPV-LA、整合酶抑制剂Cabotegravir（CAB）、融合抑制剂艾博韦泰（albuvirtide，ABT）、广谱中和抗体（broadlyneutralizingantibodies，bNAbs）3BNC117 等长效药物。这些长效注射药物的上市，尤其是由多个长效药物组成的联合给药方案将为艾滋病的治疗带来又一次的革命性变革，取代每日口服药物的治疗。

       1.5 新作用机制药物

       HIV 属于逆转录病毒，复制快，每天可产生数百亿新的病毒颗粒。HIV 的变异频率非常高，这是因为逆转录酶缺乏校正修复功能。HIV 耐药可以在接受抗病毒 药物治疗的过程中产生（获得性耐药），也可以是耐药病毒传播到未感染的个体（传播性耐药）。随着暴露前预防和“发现即治疗”的实施，以及ART 在中、低收入国家的普遍推广，因抗病毒 药物广泛、长期叠加应用而导致的获得性耐药和传播性耐药，尤其是NNRTIs 耐药的发生率显著增加。研究证实，超过150 个已知的突变与HIV 耐药有关，抗逆转录病毒治疗6 年的累积耐药性预计可达到27% 。目前在临床上使用的所有药物中，均出现了病毒的耐药性进化现象，甚至包括最新的整合酶抑制剂DTG，其治疗失败的受试者也不可避免地产生了耐药病毒。交叉耐药和多重耐药发生率日益增加，进一步又限制了同类药物中其他品种的使用。

       长期的抗病毒治疗对药物的安全性和耐药屏障提出了更高的要求，已发生耐药及缺乏耐受性的患者也需要有更多的药物选择。发现和鉴定新的HIV 药物靶点，探索新的作用机制，研发更多安全、有效、耐受性良好的新药物，为患者提供更多的给药方案，特别是为多重耐药患者提供新的药物选择，将是未来抗HIV药物研发的一个重要方向。近10 年来，整合酶抑制剂和复方固定剂量药物的研发取得极大的成功，尽管尚没有全新作用机制的抗HIV 药物问世，制药企业一直在不断地积极探索，一系列创新药物已经进入临床后期开发阶段，包括下文将介绍的黏附抑制剂（AIs）fostemsavir、成熟抑制剂（MIs）BMS-955176、广谱中和抗体3BNC117 和新一代融合抑制剂ABT 等。预计在不远的将来，多个创新药物将获得批准，丰富抗病毒 药物管线。

       2 抗逆转录病毒 药物研发进展及在研新药

       尽管目前可用的抗逆转录病毒 药物数量不断增加，但仍然存在着使用不方便、耐受性差、毒副作用大、容易耐药以及无法清除病毒库等缺点，开发具有新的作用机制的药物具有重大的需求和意义。已有的各大类药物均有正处于研发阶段的新药，其中不乏具有全新作用机制的药物，部分已进入后期临床研究阶段。针对现有药物的劣势，研发的新方向主要是单片复方制剂、长效注射剂、广谱中和抗体及免疫治疗等。长效注射剂和单片复方制剂可减少给药频率和用量，提高依从性和耐受性；广谱中和抗体毒副作用小，可以延迟病毒反弹，激活免疫应答，发挥体液免疫功能。表1 总结了正在后期临床研发阶段的各类抗HIV 新药。

       2.1 核苷类逆转录酶抑制剂

       NRTIs 是最先被批准的一类抗HIV 药物，通过与逆转录酶竞争性结合，抑制HIV 双链DNA 合成，从而阻止病毒复制。FDA 迄今批准了9 个NRTIs。早期上市的AZT、去羟肌苷（ddI）和司他夫定（d4T）等，由于较严重的线粒体毒性反应，现已使用较少或不再使用。3TC、FTC、ABC 和TDF 目前仍在临床广泛应用。长期用药的不良反应依然是NRTIs 的主要问题，例如ABC 可引起药物超敏反应，TDF 可造成肾功能障碍和骨代谢异常。TAF 是一种新型的TDF 前体药物，其起效血浆浓度低于TDF，临床上可以给予较低剂量，TAF（10、25 mg）/FTC（200 mg）与TDF（300 mg）/FTC（200 mg）显示了相似的抗病毒活性，从而显著改善TDF 所致的肾小球滤过率降低和骨矿物质密度降低的不良反应。2015—2016 年，多个含有TAF 的复方制剂已获得FDA 批准上市，包括Genvya（EVG/COBI/FTC/TAF）、Odefsey（RPV/FTC/TAF）、Descovy（FTC/TAF）。TAF 长期、大样本量使用的安全性还有待观察，制药领域仍然在积极开发新型NRTIs 药物。