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       今天吉利德宣布将以8000万美元（5000万现金、3000万股权）首付、2500万近期里程金、和总额最多可达14亿的各种里程金获得Scholar Rock三个TGFbeta抗体全球权益的独家优先收购权。吉利德获得的三个项目包括两个TGFbeta复合物活化抑制剂、和另外一个机理未公开TGFbeta抑制剂。这些产品只用于纤维化治疗，SRRK还将自己独立开发用于IO领域的TGFbeta抑制剂。SRRK负责临床前工作，如果候选药物有足够前景吉利德将负责临床开发部分和最后商业化的投入。

       药源解析

       TGFbeta通路是高等生命最重要的信号传递系统之一，与另外两条关键通路Wnt/Frizzled和Delta/Notch同步进化，共同指挥胚胎发育和成人后的很多重要生理过程。几乎所有人体细胞都分泌TGFbeta、也都表达TGFbeta受体。TGFbeta配体家族共有33个成员，受体有三大类，其中一型受体有7个亚型、二型受体有5个亚型，可以形成多种二聚组合与活性二聚TGFbeta结合。这个调控网络对细胞增殖、分化、免疫应答、肿瘤发生都有重要影响。显然这种牵一发而动全身的信号是需要受到严格监管的，在成为自由活性细胞因子之前TGFbeta与其它蛋白结合处于失活状态。SRRK的这几个项目据说是抑制这些复合物活化，从而比直接抑制TGFbeta选择性更高、可能更安全。

       TGFbeta在伤口愈合过程中起到关键作用，而纤维化在某种程度上可以算作内伤的过度愈合。TGFbeta在很多纤维化疾病中表达升高，促进纤维细胞分化、导致细胞外基质过度蓄积。NASH虽然可能主要因为长期慢性脂代谢异常引起，但是发病后核心是肝纤维化。现在治疗思路主要还是以控制脂肪代谢为主，明年两个最领先的产品、FXR激动剂Ocaliva和 PPAR激动剂elafibrinor将会有三期临床数据公布。从早期数据看这些产品对NASH即使有效也将非常轻微，长期看市场对控制纤维化药物的需求更为迫切。当然如果安全性允许最后组合疗法可能最有效。

       TGFbeta功能不仅广泛而且与当下生物学环境高度相关，如既可以是肿瘤抑制因子也可以是肿瘤诱发因子。相对于表达特异的调控型蛋白，这种类似城市里红绿灯一样无处不在的执行型蛋白通常不是理想的药物靶点。如总统车队经过路线要畅通无阻需要交通部门指挥，而不是把城里所有红灯都关掉。但是硬币的反面是这条通路功能非常确切，如果厂家在寻找敏感人群、生物标记、疾病进程标记花足够功夫，还是可能找到有效药物。当然干扰这样核心的通路副作用不可忽视，尤其是长期用药。亚型选择性也同样重要，虽然对抗体药物来说选择性通常不是主要问题、但脱靶活性也不是没发生过。所以靶向TGFbeta大方向值得一试，但是要找到有足够窗口的敏感人群绝不是件容易的事。如同当年国家队教练施拉普纳曾对队员说你要不知怎么踢球就往对方门里踢，结果足球总在自己半场。

       NASH是少数没有任何标准疗法的大众常见病，也是少数制药工业愿意重金投入的大众常见病。吉利德在丙肝领域赚了不少快钱，但这个市场因患者被快速治愈萎缩也比较快。NASH将成为最大肝病，最近随着主要大药厂如施贵宝、诺华、辉瑞的加入无论新药发现还是市场建立都有望加速。这注定是个高度异质化疾病，完全细分病人暂时做不到、所以组合疗法将是早期的主流疗法。吉利德最近几年广招天下贤士、频繁收购各种不同机理资产，今天牵手SRRK凑齐了当今NASH最完整产品线。