乙型肝炎病毒（HBV）是导致慢性肝炎、肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一，也是当前世界范围内的一个重要的公共卫生问题。据估计乙肝患者在一生内疾病发展成为肝硬化、肝衰竭或肝癌的几率高达15%至40%。在现实医疗层面上，患者迫切需求有效的抗病毒 药物降低乙肝患者肝脏疾病由慢性乙型肝炎发展为肝硬化以及肝细胞癌的风险，最彻底最理想的方式是HBV感染的治愈。

       目前，全球各个主要国家针对乙肝的治疗指南均推荐核苷类似物抗病毒 药物用于乙肝的一线治疗。此类药物在长期用药的过程中能够产生针对HBV的显著性的抑制效果，但是长期使用往往也伴随着耐药性的产生。第一代核苷类似物拉米夫定治疗五年后的耐药率高达80%，第二代核苷类似物阿德福韦酯治疗五年后的耐药率为29%左右，以恩替卡韦为代表的第三代核苷类似物治疗五年后的耐药率为1.2%。

       另外，乙型肝炎病毒分子学研究的新进展也重新引发了学术界对于目前乙肝治疗新药开发的思考。研究表明，乙肝患者肝细胞内存在的共价闭合环状DNA（cccDNA）能够引发乙型肝炎病毒的重新复制，导致抗病毒治疗停药后乙肝的复发。目前采用的抗病毒治疗药物，如干扰素和核苷类似物能降低慢性乙型肝炎疾病的进展。然而，这些药物对于乙肝病毒cccDNA染色体没有直接作用，无法阻止新生乙肝病毒基因组的形成。在经目前这些抗病毒 药物治疗的患者当中，实现了乙肝表面抗原（HBsAg）清除的患者仅占一小部分，同时患者最终进展成为肝细胞癌的风险依然很高。包括对于已经获得病毒学缓解的乙肝患者，肝细胞内cccDNA 的长期存在是导致肝细胞癌发生的相关性最高的因素。慢性乙型肝炎病毒感染的彻底治愈需要消除感染肝细胞内存在的持续性复制的cccDNA。

       根据上述结果就可以得出结论，在某种程度上目前慢性乙肝治疗中普遍采用的针对HBsAg清除或血清转换的治疗终点其有效性值得商榷。原则上，乙肝的彻底治愈需要清除患者肝细胞内存在的乙肝病毒cccDNA。鉴于目前的技术水平，实现HBV cccDNA的清除是困难的，同时目前也缺乏可用来进行确认的相应生物标志物。为了实现乙肝治愈的目标，新药的开发需要制定新的治疗策略。回到最初，HBV感染的控制依赖于肝内HBV负担的降低以及患者体内HBV特异性免疫的诱导。基于降低肝细胞内HBV负担的新药开发可以通过消除或者沉默cccDNA、抑制新病毒的产生以及阻断HBV的感染过程等方面着手。目前，这一领域新药开发的研究进展如下：

作用机制

特点

候选药物代表

强效聚合酶抑制剂

降低耐药性

Tenofovir alafenamide

Besifovir

HBV进入抑制剂

抑制肝细胞内病毒的扩散，兼具cccDNA抑制作用

Myrcludex-B

cccDNA抑制剂

一类是位点特异性核酸酶，通过靶向于cccDNA的DNA结合蛋白实现对HBV复制过程的抑制。另类则直接抑制cccDNA的形成过程。

锌指核酸酶（ZFN）

转录激活因子样效应核酸酶（TALENs）

CCC-0975

CCC-0346

抑制HBV核衣壳装配

对野生型或耐药型HBV均有效

苯基丙酰胺衍生物

氨磺酰苯甲酰胺衍生物

HBsAg 释放抑制剂

核酸聚合物

REP 2055

靶向于HBV基因表达的干扰RNA

直接作用于HBV RNA的保守序列

ARC-520

       上述这些都是基于降低肝细胞内HBV负担的策略在新药开发过程中的积极尝试。在短期之内，乙肝的治疗还是要依靠目前主流的抗病毒 药物来维持，实现乙肝的彻底治愈是一个长期的目标，还需要很长的路要走。