随着越来越多的人开始关注双特异性抗体，目前有超过100家公司或者科研单位在进行双特异性抗体研究，有60多个候选药物进入不同的临床阶段。在抗体药物研发中，目前双特异性抗体已经占到约20%，较5年前的10%翻了一翻。这其中大概有68%的候选药物集中在肿瘤领域，其中又有50%的肿瘤领域药物有一个共同的靶分子--CD3。

       目前已经上市两种产品，分别是2009年上市的Catumaxomab和2014年上市的Blinatumomab。作为先驱者，二者的市场表现并没有太多亮眼之处。这可能也和二者的"先天不足"有关，Catumaxomab作为小鼠和大鼠的嵌合抗体，用现在的眼光看就是已经跟不上时代的潮流了。Amgen的Blinatumomab首次被FDA批准用于治疗费城染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病 (B-cellALL)，市场表现不好则主要是因为适应症人群太少的缘故，真有点暗合那句话"临床试验中就能把病人都用完了"。闲话少说，本文重点聊一下在肿瘤之外，双特异性抗体的用武之处。

       1、功能蛋白的模仿者（Mimetic function）

       1.1 Emicizumab（罗氏/中外制药）

       Emicizumab，被罗氏/中外制药开发用来治疗A型血友病，如果被批准，将是第一个非肿瘤领域的双特异性抗体。Emicizumab可以同时结合FIXa和FX，把两个蛋白拉到一起激活下游的凝血信号通路。完全模仿了FVIII在体内的作用（图1）。目前市场上FVIII是治疗血友病的主要药物，但是长期的使用药物之后，有大约30%的病人会产生抗体FVIII抗体，这些病人急需新的药物。而Emicizumab的出现则正好可以满足这部分病人的的需求。

       1.2 RG-7992（罗氏/基因泰克）

       罗氏/基因泰克的RG-7992则提供了另一种双特异性抗体的使用方法。首先科学家发现了anti-FGFR1(anti-fibroblast growth factor receptor 1，成纤维细胞生长因子受体1)抗体，会刺激褐色脂肪组织活性，在2型糖尿病治疗中可以增加能量消耗和清除多余的卡路里能量。但是由于FGFR1广泛存在于人体各种组织中，单一的anti-FGFR1抗体存在很多脱靶带来的副作用，在小鼠体内会引起低磷酸盐血症。但是通过做成双特异性抗体同时结合anti-FGFR1和KLB （co receptor β klotho））后，能都模拟FGF21促进降低机体血糖血脂、改善胰岛素抵抗、保护胰岛β细胞等多种糖脂代谢调控的功能。目前这个候选药物用来在2型糖尿病中已经进入临床一期阶段。

       2、"双头蛇"类 双特异性抗体--MDG-010（MacroGenic）

       大部分的双特异性抗体就像一个"双头蛇"，在血液循环中利用两个头把两个不同的靶分子抓住。比如由MacroGenic公司依靠自己的DART技术平台开发的MDG-010，可以同时结合B细胞表面上的CD32B和CD79B，当他们相互结合时，将启动抑制B细胞活性的信号。期望在RA治疗时可以达到以CD20为靶点的rituximab类似或更好的临床效果。由于不会以清除B细胞为目标，因此理论上副作用会更小。今年六月份，公司公布了一期临床数据，临床数据为MDG-010的继续推进提供了有力的支持。此外BIOCAD的BCD-121也可以同时"抓住"IL-17和TNF。不否认这种模式会是一种很好的药物，但也有不同意见认为相比两种药物组合使用来说，不便于根据疾病状态来实时进行药剂量的调整。

       3、耐药菌领域的探索-- MEDI-3902（阿斯利康）

       阿斯利康的MEDI-3902则提供了另一种应用方式，通过结合绿脓杆菌表面多糖--Psl来识别绿脓杆菌，并富集在菌体表面。众所周知，绿脓杆菌可以通过突刺分泌毒素来杀死靠近的免疫细胞。因此MEDI-3902的另一个靶点则是针对绿脓杆菌的三型毒素分泌系统的PcrV，通过中和PcrV阻断细菌毒素的释放。被切断毒素释放功能的绿脓杆菌这时候就成了到刀板子上的鱼肉，这时候再通过抗体的Fc区域结合免疫细胞尤其是巨噬细胞来清除细菌。目前MEDI-3902主要针对耐药性绿脓杆菌，在细菌耐药性已经引起极大关注和恐慌的时代，MEDI-3902能否最终攻克耐药性绿脓杆菌，很值得期待。

       4、"特洛伊木马"双特异性抗体（'Trojan Horse' carrier）

       随着抗体药物相继折戟在阿尔茨海默症中，很多研究者开始反思，是否是因为抗体难以通过血脑屏障，导致脑内有效药物过少而导致无法发挥作用。鉴于这个思路，许多公司开始把目标定在了使用抗体进行跨血脑屏障运载药物即："特洛伊木马"双特异性抗体。锁定的目标就是中枢神经类疾病。比如：基因泰克瞄准了阿尔茨海默症，分别用TfR-knock-in 小鼠和猴子证实anti-TfR/BACE1 antibodies可以有效降低脑内amyloid-β (Aβ)的含量，并无不良作用; Angiochem的ANG4043 通过结合LRP-1受体实现穿越血脑屏障；开发治疗溶酶体贮积病（LSDs）中的亨特氏综合征（Hunter's syndrome，目前在I期临床阶段。

       5、增强nanobody半衰期--Ablynx

       除上述所述之外，Ablynx也开创了一种新的应用方式，为了增加产品线上纳米抗体的半衰期，Ablynx设计了的双特异性抗体的两一个手臂用来连接白蛋白，这样双特异性抗体进入血液后会先和血液中的白蛋白结合，再去寻找自己的靶标，通过这种方式来增强纳米抗体药物的半衰期。

       6、总结

       目前双特异性抗体已经越来越得到认可，除了可以直接跟肿瘤免疫治疗联合使用之外，在肿瘤外的应用也越来越广泛。而且各种新奇的思路也不断涌现，尽管在肿瘤外领域还没有成功上市的产品，但是众多科学家的探索，仍然带来很大的期望。毕竟传说找个300亿美元的市场，还是值得来投入和尝试。

       附录：目前临床期的非肿瘤领域双特异性抗体

       参考文献：

       1、Nature Reviews Drug Discovery | Published online 29 Sep 2017; doi:10.1038/nrd.2017.187

       2、各公司官方网页

       作者简介：南郭先生，博士研究生，立足免疫学领域，多年从事疫苗及抗体药物的研究；曾参与微针疫苗经皮给药系统研究、治疗型乙肝疫苗的基础研究等。现坚持生物医药领域的研究工作，专注于抗体药物，对免疫治疗和双特异性抗体领域有深入研究。