近日辉瑞（Pfizer）和礼来（Eli Lilly）共同宣布，开发的anti-NGF抗体Tanezumab在用于骨性关节炎（OA）疼痛的3期试验中，达到了所有3项试验终点。在这次试验中没有观察到骨关节坏死的案例，治疗组中快速进行性骨性关节炎（rapidly progressive osteoarthritis ，RPOA）比例也小与1.5%，在安全性上较2010年和2013年数据有了显著改善。历经波折的Tanezumab终于看到了胜利的曙光。我们将通过Tanezumab了解一下NGF抗体药物开发所经历的三起两落的曲折过程。

       Anti-NGF抗体的兴起

       骨性关节炎（OA）是一个巨大的市场，在美国约有两千万病人长期为此带来的疼痛而困扰。Tanezumab最初由Rinat开发，在2006年推进至临床后被辉瑞收购。是一种靶向NGF（神经生长因子）的人源化单克隆抗体药物，通过阻断NGF和受体TrkA的结合，降低疼痛感觉向中枢的传导，达到镇痛效果作，并不作用于中枢神经系统。目前已经被药物滥用搞得焦头烂额的阿 片类药物，仍是止痛领域的常用药物，阿 片类药物是通过对中枢神经系统（包括大脑）产生作用，从而减少机体对疼痛的感觉。因此在作用机理上，和阿 片类药物完全不同，也因此，Anti-NGF抗体在治疗疼痛领域掀起了一波小高潮，市场总值当时估计为百亿美元以上，诸多医药跨国公司开始盯上这块大蛋糕，这其中就包括现在的：Tanezumab (Pfizer and Eli Lilly), Fasinumab (Regeneron and Teva)、ABT-110(Abbive)、MEDI-578（AstraZeneca） 和 Fulranumab (Janssen and Amgen)。

       第一次重挫，暂停所有Anti-NGF抗体临床试验

       2010年辉瑞公布了Tanezumab的三期临床试验结果，尽管显著改善了疼痛，但是接下来的结果却令人感到绝望。 在接受Tanezumab临床治疗后出现了病人关损伤速度加剧和其他非靶向关节的骨关节坏死，其中参与第三阶段骨关节炎试验的一些患者遭遇了严重的关节损伤，其中16例患者需要进行膝关节和髋关节的全关节置换。FDA迅速叫停了包括Tranezumab在内的所有Anti-NGF抗体临床试验。

       短暂黎明后再入黑夜

       在随后研究中并没有发现病人关节坏死和药物有直接关系，在2013年FDA允许重启部分Anti-NGF临床试验。不甘心失败的辉瑞2013年重启Tranezumab的3期临床试验，但是不幸接踵而至。2013年底，Tranezumab又因为在临床前模型中发现可能对交感神经元损伤的副作用而被再次暂停。在辉瑞踌躇不前之际，礼来乘势而入取得了和辉瑞联合开发Tranezumab的权利。因祸得福的是，这两次严重的临床挫折，也沉重打击了竞争对手的信心，其中艾伯维和阿斯利康的放弃了自己尚在一期临床研究的Anti-NGF药物ABT-110和MEDI-578。赛道上只剩下了Tanezumab、 Fasinumab 和Fulranumab仍在坚持临床试验。

       柳暗花明，第三次启航

       终于通过详细的毒理研究发现，Tanezumab对交感神经元的影响是可逆的，停药后症状可以迅速恢复。于是在2015年，FDA再次允许Anti-NGF抗体重新开启临床试验，但是需要进行严格监测、剂量限制和病人入组筛选。辉瑞通过回顾Tanezumab的临床研究，最终将计量确定在了5mg，放弃了10mg剂量组。经过这两次重创之后，人们对Anti-NGF抗体领域已经不抱太多希望，但是机会总是不辜负坚持者。

       又过了两年，在2017年5月Scott Gottlieb开始执掌FDA并且将防止和打击阿 片类镇痛药物滥用问题作为今后工作的重中之重。而Anti-NGF抗体似乎可以成为弥补这部分镇痛药市场的部分空白，柳暗花明中又迎来了曙光。但是坚持到此时的只剩下了Tanezumab 和Fasinumab,其中Fasinumab的合作伙伴也由赛诺菲换成了现在的Teva 。

       曙光初现

       经历了两次重大挫折之后，Tanezumab终于迎来了曙光，本次报道的这项3期研究，共包括698名严重膝关节和髋关节OA患者，并且现行疗法已经无法控制疾病进展或者不耐受。病人分为三组：一组接受2次2.5mg tanezumab；一组接受一次2.5mg，一次5mg tanezumab；一组接受2次安慰剂。每8周注射一次药物或安慰剂，共2次注射。在第16周时，根据WOMAC，对疼痛、身体机能和患者OA状况的全面评估单个临床终点进行评估。试验结果显示Tanezumab达到了所有3项试验终点，并且没有观察到骨关节坏死的案例，治疗组中快速进行性骨性关节炎（rapidly progressive osteoarthritis ，RPOA）比例也小与1.5%，在安全性上较2010年和2013年数据有了显著改善。

       鉴于良好的安全有效性，辉瑞和礼来公司希望能2019年上半年FDA批准Tanezumab的BLA申请。

       作者简介：南郭先生，博士研究生，立足免疫学领域，多年从事疫苗及抗体药物的研究；曾参与微针疫苗经皮给药系统研究、治疗型乙肝疫苗的基础研究等。现坚持生物医药领域的研究工作，专注于抗体药物，对免疫治疗和双特异性抗体领域有深入研究。