这样一个世界上首次出现的新种类新药，刻铸上了中国的名字;这样一个世界一流的生物制药基地，其建设周期仅历时10个月，创造了我国GMP标准药厂建设的“青岛速度”;这样一个以颠覆世界药业企业“座次”为目标的创新型公司，在落户青岛5年后，便成长为山东首家独角兽企业—— 　　2017年，被业内人士称为中国新药创新元年。我国颁布新政加快新药审评步伐，掀起了中国医药行业的创新热潮，开始从仿制药大国向创新药大国的全面转型。恰恰是在这一年，杰华生物集团为新药“乐复能”18年的研发之旅画下了句号。 　　根据青岛市“双百千”工程行动计划，加快引进原研新药落地上市是促进我市医药制造业发展的总方向。自2008年起就“扎根”青岛的杰华生物正是一家代表着医药产业未来趋向的创新型生物医药企业，今年4月，其原创生物新药“乐复能”获国家颁发的1类生物新药证书，是中国首次在西方国家之前命名的生物新药。这也是山东省14年来首个获批的国家1类新药，对于青岛来说，更是零的突破。 　　从美国到北京，再到青岛;从漫长而焦灼的研发试验，到审评审批、获准上市，再到10个月完成生产基地建设……杰华生物在崂山的落地生花，堪称我市新旧动能转换深入推进的典范，预示着未来青岛高质量发展的又一个新方向。 　　聚焦“乐复能”：全球首次出现的第三类乙肝药物 　　“乐复能”的成功上市，代表着我国生物新药的研究结束了只是跟随发达国家的历史 　　5月的北京，对走过了18年新药研发征程的刘龙斌来说，是一个别样的春天。作为杰华生物集团CEO兼总裁、杰华生物技术(青岛)有限公司董事长，他在人民日报社·人民网一号演播厅宣布，由杰华生物全球首创的生物新药“乐复能”正式获得国家药品监督管理局颁发的国家1类生物新药证书和注册批件，标志着“乐复能”这一乙肝治疗生物新药可以正式投入生产。 　　只需了解业界对于这一新药的描述就能理解为何刘龙斌的语气中满是自豪和感慨——“乐复能”的成功上市，代表着我国诞生了世界上首次出现的新种类新药，也就是医药领域称之为“first in class”的新药。在某种程度上，这甚至意味着我国生物新药的发明研究结束了只是跟随发达国家的历史。 　　中国有2000多万乙肝病人，在“乐复能”之前，世界上所有治疗乙肝药物均属于口服核苷类抗病毒 药物或普通和长效干扰素类药物，这两类药物治疗一年左右，只能在约30%病人中达到抑制乙肝病毒复制的疗效。而“乐复能”治疗3个月就达到约30%的疗效，治疗6个月疗效达到40%，9个月疗效达到约50%。基于“乐复能”独特的分子结构和作用机理，国家药典委员会正式将其通用名命名为“重组细胞因子基因衍生蛋白注射液”，从法规上确认了“乐复能”不属于现有两类抗乙肝药物中的任何一类。这是30多年来，世界上首次出现的第三类乙肝治疗药物，堪称中国生物新药研究的历史性突破。 　　近几年，以PD-1/PDL-1药物、CAR-T为代表的“免疫治疗”方法对癌症治疗的突破性疗效得到举世公认，已成为目前全球生物新药研究的最大热门领域。“乐复能”便属于“免疫治疗”新型蛋白药物，其原理是在人体天然免疫调节蛋白分子结构基础上进行氨基酸序列系统改造。但与上述免疫靶点药物所不同的是，“乐复能”具有高效和“光谱”的潜能——除抑制病毒外，对癌症和自身免疫性疾病的“免疫治疗”也有很大的治疗潜力，在实验室和动物实验中，对多种癌症、类风湿性关节炎、乙肝和禽流感等病毒均表现出突出的治疗效果和免疫调节作用。 　　众所周知，每一个新药问世的背后，几乎都倾注了巨大的资金和人力，在国外，药企研发新药平均耗费10至20亿美元，用时10-15年时间。刘龙斌用“筚路蓝缕”这四个字来形容“乐复能”从启动研发到成功投产所走过的18年历程，“我们想到了困难，想到了失败，想到了技术上的挫折，也准备接受所有投资、所有努力都迎风而逝的结局，但我们仍然面临作为中国生物新药研究先行者所要面对的挑战，包括原有法规、体系，以及专家学者和技术审评人员经验等各个方面。” 　　时间回到十年前。彼时，刘龙斌回国不久，作为主创人员之一在北京创立杰华生物。公司成立之初，他就表达了杰华生物的理想——“希望能在较短时间内成长为世界级生物药业龙头企业、希望推动中国生物医药蛋白质工程技术领跑世界。”而那时的杰华生物尚名不见经传。 　　作为上世纪80年代中国第一批走出国门的留学生，刘龙斌在加拿大获得医学博士学位，曾担任美国麻省理工学院医学院心脏科教授、血管生物学研究室主任。经过近十年的实验室研究，刘龙斌从十多万个蛋白质表达株中筛选出具备高效抗肿瘤、抗病毒活性的新型蛋白质——“乐复能”(Novaferon)，并获得美国发明专利。与其他人的专利申请不同的是，刘龙斌的美国专利授予文件上所有发明人均为中国名字的拼音，“乐复能”成为首个中国人命名的生物新药。2007年，刘龙斌和他的团队将研究成果带回中国进行新药申报和商业开发，在中关村科技园区创立北京杰华生物技术有限责任公司，开始了“乐复能”的临床研发及产业化征程。“和其他留学生企业最大的不同是，我们把技术、资金和管理全部带回来了。”刘龙斌回忆道。 　　经中国药品生物制品检定所测定，“乐复能”的抗肿瘤活性是a-2b干扰素抗的246.7倍，抗病毒活性是其10倍，是当时世界上唯一将已上市同类药物抗肿瘤活性提高了数百倍以上、抗病毒活性提高了数十倍以上的蛋白质药物。因此，在2009年启动临床研究时，“乐复能”主攻的是恶性肿瘤，首选瘤种是“癌症之王”胰 腺癌。然而，通过对4例癌症合并乙肝病毒感染患者的治疗，临床研究观察到乐复能突出的病毒抑制疗效，有可能在短期内迅速降低乙肝病毒的滴度，减轻乙肝病毒对肝 脏的损害。随后，杰华生物在北京佑安医院正式启动以乙肝患者为受试者的临床试验。同时，持续进行针对晚期胰 腺癌、结直肠癌、黑色素瘤等疾病的临床研究。 　　今年4月，在启动临床研究十年以后，“乐复能”正式完成治疗慢性乙型肝炎新药的注册申请，收到国家药监局颁发的新药证书和药品注册批件，宣告“乐复能”经过漫长的实验室研发测试、临床前和临床研究、审评审批，终于获得批准上市。 　　执著于18年的梦想：成为世界级生物医药龙头企业 　　生物药业存在着众多颠覆行业座次的机会，杰华生物希望成为其中的领跑者 　　成为世界级生物药业龙头企业的标志是什么?刘龙斌认为有三个指标不可或缺：至少具有一个有自主知识产权专利保护的新药获得中国和西方国家药物管理部门的批准，并进行销售;销售额或净利润位列世界生物药业公司前5位;如公司在资本市场上市，则公司市值百亿美元以上。 　　实现这样的目标，既要持续新药研发和成果转化，也需要谋划和运作，其前提，是对全球医药科研进展和行业趋势具备准确的研判。进入21世纪后，全球新药研发的主战场已由化学医药转向生物医药。“在生物医药产业领域，目前领先世界的10个公司均处于发展早期阶段，它们的成功也仅仅依赖于一个或多个新药的成功开发，这种局面不可能形成资金和技术壁垒。”刘龙斌说，“中国有数千家制药企业，但医药工业总产值仅相当于美国辉瑞一家企业营收的1/2。”在他看来，我国在生物技术领域正面临弯道超车的绝佳契机。“如同信息产业一样，生物药业存在着众多可以颠覆、改写或重写行业座次的机会。”杰华生物希望成为这一赛道中的领跑者。 　　基于这样的深度观察，杰华生物股份公司董事长吴小思博士在2015年刚刚上任时，就将杰华生物的发展界定为三个战略阶段——1.0阶段，即从公司成立到临床结束，为创业拓荒阶段，主要工作是新药研究、中试生产和临床试验;在2.0阶段，获取新药证书、正式生产，夯实企业的研发、生产、管理和人才储备;3.0阶段，走向世界，有一个新药进入北美或欧洲Ⅱ期临床试验或获批，进入世界一流生物医药企业的行列。刘龙斌向记者透露，目前杰华生物正处于刚刚实现由2.0向3.0迈进的节点，并计划明年上半年在香港主板上市。 　　杰华生物在成立之初，就定下这样的原则——只做原创新药，通过真正的原创研究开发拥有完全知识产权的生物新药。刘龙斌表示，为了实现这一宗旨，杰华生物只做全新结构的生物大分子药物的研究，而非跟在欧美公司后面进行微小修改、规避专利的所谓新药研究。因而，对于这样一个新药原创公司来说，其进入未来的源动力仍将是，也只能是新药的持续研发。 　　在“拳头产品”“乐复能”之外，杰华生物同步优化了研发管线，相继成功发明了另外2个大分子蛋白质新药——杰华长效-促红细胞生成素和杰华长效-粒细胞-巨噬细胞刺激因子，两个新药均获得了美国、欧盟、中国、日本等主要国家的发明专利。与此同时，已获得100多个专利授权的“乐复能”将加快在美国和欧洲进行国际多中心临床研究，以尽快在国外上市。刘龙斌在公司2018年迎新晚会上宣布，杰华生物将争取在3-5年内，将“乐复能”升级为治疗恶性肿瘤和自身免疫性疾病的重磅新药。 　　目前，杰华生物已形成青岛总部和“乐复能”生产基地、北美生物新药上游研发中心、北京生产工艺研发中试基地，以及在香港开展运营管理的战略布局，具备了从基因到蛋白质药物的完整产业链布局，包括从新功能基因的发现或构建、各类宿主的表达与发酵、中试工艺研究与生产、中试质量研究、制剂研究、临床前研究、临床试验、工业化生产与销售等。放眼全国制药企业，少有企业能具备像这样的研发与生产的完整布局。 　　创造纪录：落户崂山的“乐复能”生产基地建设历时仅10个月，创造了我国GMP标准药厂建设最快纪录。 　　只用了五年时间，便成长为山东省首家独角兽企业，是青岛新旧动能转换的典范 　　栖凤安于梧，潜鱼乐于藻。在这样的新药研发大环境下，选择一个最适宜公司发展壮大的区域生态无疑是关键一环。配备世界上最先进的生产设施设备，包括西林瓶灌装生产线、预充式灌装生产线，设计年最大产能为6000万支“乐复能”注射剂;拥有有面积近2000平方米的现代化QC实验室，理化、生化、微生物检测实验室以及抗病毒活性检测实验室，是我国目前规模最大的生物药厂质量检测实验室……在崂山区科苑纬三路19号，坐落着杰华生物建筑面积达3万平方米的“乐复能”生产基地。这样一个世界一流的生物制药基地，其建设周期仅历时10个月，创造了我国GMP标准药厂建设的“青岛速度”。 　　为促成杰华生物“乐复能”产业化项目先期落户青岛，2013年12月，杰华生物与青岛市政府签署战略合作框架协议，根据协议，杰华生物医药生产基地项目正式落户青岛市崂山区。项目总投资约3亿元，青岛将以“交钥匙工程”的方式帮助杰华生物建设生物医药生产基地，并且在新药生产、销售等一系列环节给以优惠政策扶持。 　　按照常规做法和行业经验，生物制药厂的建设及认证周期需要3年时间。崂山区将“乐复能”产业化项目作为重点工程，特事特办，所有工作精确到天，在保证安全和质量的前提下，自2015年8月破土动工到2016年5月，高标准完成了项目工程的设计优化、设备安装调试、土建施工、净化装修、生产自控和管道自控系统的标准化运行，实现了生产中试技术在产业化生产中的工艺放大。谈及“乐复能”从美国到北京，再到崂山的“姻缘”，刘龙斌颇多感慨，“药企的发展不仅仅靠土地、厂房，更多看重软性投资环境，考察过很多地方选择崂山，是因为发现杰华发展创新的需求与崂山高度吻合。杰华生产基地的每天工期进度表贴在区长的办公室里，进口设备的通关没有超过8小时，这坚定了杰华生物加快在崂山发展建设，成为崂山高科技名片的信心。” 　　落户崂山后，杰华生物获得长足发展。4月，“乐复能”新药证书获批，崂山区全面落实“一次办好”助企举措，以最快速度协调解决企业难题，使“乐复能”在1个月内就达到出厂上市的目标。刘龙斌表示，这在很大程度上得益于崂山区新旧动能转换的深入推进和医药产业生态的持续优化。崂山区构建智慧产业、智能制造、生物医药、虚拟现实、新能源新材料、微电子产业和高端生产性服务业“6+1”新兴产业体系，加快推动增量崛起、存量变革。 　　崂山区在生物医药产业领域，以“高端研发平台+孵化培育平台+科技服务业”为发展定位，在生物发酵、生物催化等领域与华东理工大学共建青岛创新研究院，引进建设国家级科研平台、院士专家工作站和四大研究中心，打造高水平的科研创新基地、高效率的产业技术孵化基地和高质量的人才培养基地。促成蔚蓝生物牵手世界500强美国ADM公司在崂山区成立“酶制剂联合研究中心”，提升生物医药产业源头创新力。目前，崂山区共有生物医药企业30余家，其中规模以上生物医药企业13家，国家级高新技术企业12家。2017年，全区生物医药产业总收入达28.4亿元。 　　随着万众瞩目的“乐复能”启动生产销售，代表着杰华生物这只“潜水前行”的“独角兽”正式浮出水面，将为崂山区打造百亿级生物医药产业集群再添强劲的新动能，将浓墨重彩地标注青岛创新的新高度。