8月30日，CFDA药品审评中心（CDE）发布了《注册分类4、5.2类化学仿制药（口服固体制剂）生物等效性研究批次样品批量的一般要求（试行）》（后面简称《要求》）的通知，此次正式发布举例上次发布该《要求》的征求意见稿已有4个月（4月27日）。下面让我们一起来对该《要求》进行梳理分析。

       图一 截取自CDE官网

       近年来，我国仿制药市场不断趋于规范，在规模不断扩大的同时，在质量上也有很大提升，这得益于国家诸多政策指引。就如此次《要求》的发布也是为了进一步贯彻《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号）、以及《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》（国办发〔2018〕20号）精神。

       此外，不同于注射剂等药剂的一致性评价更多的关注杂质等安全性，口服固体制剂的一致性评价中生物等效性研究（以下简称"BE研究"）是重要一环。因此，国家一直在完善口服固体仿制药注册申请的技术标准时候一直很注重BE研究，此次《要求》的出台也是这一精神的体现。

       根据此《要求》，片剂、胶囊剂（包括缓释制剂、咀嚼片、口崩片等）BE研究批次样品批量不可低于10万制剂单位；而散剂、颗粒剂BE研究批次样品批量不可低于拟定商业化生产批量的1/10。不符合这些要求的，则需要依据要求进行批量放大补充研究。当然，也存在特殊情况，比如罕见病药物和按国家规定进行管制的药物BE研究批次样品可低于上述要求。从要求的严格程度来看，这些要求与美国FDA等药监机构的要求非常接近，这也是我国去年加入ICH以来，药品审评审批制度向国际化靠拢的一大体现。

       按照评价效力的优先顺序，可将BE研究分为药代动力学（药动学）研究、药效动力学（药效学）研究、临床研究和体外研究。其中，药动学研究是通过测定生物样本（如血液、尿液等）中药物浓度，得到药物在体内释放并被吸收进入循环系统的速度和程度，由于该方法费用低且指标客观，因此是BE研究的首选方法；而药效学研究则以临床治疗某种疾病的疗效为评价指标，但由于临床疗效评价指标多以主观判断为标准，影响因素多、周期长，因此一般是在药动学评价不适用的情况下使用。此外，体外研究则是针对一些体内不吸收的特殊药品使用。

       其实，为规范化学仿制药人体生物等效性研究，国家食品药品监督管理总局（CFDA）早在2015年在FDA的相关指导原则的基础上发布了《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》来指导BE研究。这也体现了我国药审制度在综合考虑我国国情的基础上，乐于借鉴国外优秀审批制度和经验。

       生物等效性研究是仿制药疗效一致性评价的重要环节，也可以说是仿制药一致性评价的最后一道"门槛"，只要过了这道门，就说明仿制药和参比药品可以被认为疗效是等效的。对于一致性评价难度较大的口服固体制剂来说，能够顺利通过BE研究更是难得。此次《要求》的出台，给了口服固体制剂的BE研究一个明确的指引，对相应药物的BE研究大有裨益。

       参考：

       1. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314672

       2. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314446

       3. http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=313506

       作者简介：木子，药学硕士，生物制药专业，长期从事新药研发，长期关注剖析国内外药物市场动态，擅长生物药物及小分子药物研发。