药物晶型专利，作为药品专利属性的重要模块，越来越受到科研工作的重视！从早年的“易写&易授权”，到今天的“难写&难授权&易受攻击”，在药物开发的过程中，想要稳固自己的胜利果实，晶型专利的撰写，即重要又颇为伤脑筋！笔者根据自身的工作体会，总结了一些国内外知名的药物晶型专利经典案例，与大家分享。本案例，即正大天晴与天津药物研究院关于抗乙肝病毒 药物阿德福韦酯的专利无效案，希望可以给大家带来启示！

       1. 药物晶型及其专利的重要性

       对于药物而言，在早期开发，当先导化合物优化为候选药物准备进入开发阶段时，候选药物能否成药至关重要，晶型就是影响药物成药性的重要因素之一。药物因晶型不同，可能具有不同的生物利用度、溶解度、熔点、化学物理稳定性等，进而影响药物的安全性、有效性。所以，在技术层面，“好”的药物晶型往往能够提高药物的生物活性、API的热力学稳定性、制剂的稳定性，且利于制剂成型。

       而在专利层面，药物晶型专利的重要性在于：对于原研药企，通过申请药物晶型专利能够获得技术保护，在延长基础专利保护期的同时可形成对仿制药企业的专利壁垒；对于仿制药企，通过研发不同的药物晶型并请求专利保护，能够绕开原研药厂的专利屏障，在与原研药企的竞争中另辟蹊径，在市场中博得一席之地。

       2. 本案围绕品种~“阿德福韦酯”简介

       阿德福韦酯，一种核苷类似物逆转录酶抑制剂（NRTI），用于12岁及以上慢性乙肝患者的治疗，由吉利德公司研发，2002年9月获美国FDA批准上市，2003年3月获欧洲EMA批准，2004年10月获日本PMDA批准，其最早由吉利德公司在美国上市销售，商品名为Hepsera?。

       从年销售额方面来看，该品种全球销售峰值出现在2010年，虽然没能达到令业界持续关注的超级重磅级别水平，但对于我国这样一个乙肝大国来说，在早年绝对是炙手可热的品种。

       专利保护方面，化合物专利并未在我国获得保护，但在我国对其4种晶型进行专利申请，包括Ⅰ型（无水结晶型）、Ⅱ型（水合型）、Ⅲ型（甲醇溶剂化型）、Ⅳ型（富马酸盐或其他有机无机盐复合物）。

       （年报数据统计）

       3. 专利无效案~企业双方基本信息

       无效请求人：江苏正大天晴药业股份有限公司（以下称：正大天晴）

       权属专利“匹伏阿德福韦的晶体”（申请日：2002.7.8；授权日：2005.7.20）

       专利：CN02137905.X

       商品名：名正（上市时间：2006.5）

       （专利：CN02137905.X）

       专利权人：天津药物研究院

       权属专利“阿德福韦酯结晶形态及其制备方法”（申请日：2002.11.19；授权日：2007.3.7）

       专利：CN02148744.8

       商品名：代丁（上市时间：2005.4，早于名正）

       （专利：CN02148744.8）

       4. 精彩的案件过程

       2008年8月27日，正大天晴以专利权人专利不符合专利法第22条第2款（新颖性）、专利法第26条第4款（说明书公开）、专利法实施细则第13条第1款的规定，向专利复审委员会请求宣告该专利无效。

       请求人（正大天晴）认为“专利权人专利”要求保护的晶体与在先公开的“请求人专利”要求保护的晶体相同，该申请不具新颖性；同时，“专利权人专利”的权利要求并未得到说明书的支持，请求宣告“专利权人专利”无效。并提交证据1~12。

       请求人认为，“专利权人专利”与“请求人专利”要求保护的晶体化学成分相同，其X-射线衍射（XRD）、差示扫描量热（DSC）和红外吸收光谱（IR）表征参数与“请求人专利”没有实质性差异，“专利权人专利”构成抵触申请。

       （请求人权属专利权利要求1）

       专利权人（天津药物研究院）认为在XRD图谱中，同一晶体应是至少强度位列前8或前10的衍射峰具有误差范围内的相同的峰位置和强度，且按照峰强度排列的峰位置顺序亦应匹配；DSC和IR作为晶型表征的辅助手段，容易受测试条件及寻峰条件差异的影响，“专利权人专利”所示DSC、IR峰均超出了本领域公知的误差范围，两晶体不同。并提交反证1-7。

       （专利权人权属专利权利要求1/2；后删除了权利要求2）

       专利复审委员会合议组结合双方提供的证据审理得出：①尽管“请求人专利”没有公开XRD衍射峰的强度值，但本领域技术人员从公开信息可以直观地判断各XRD峰位置及相对强度，在本研究领域做定性分析时，衍射线位置匹配是第一位的，强度匹配是第二位，故无法单纯依据“请求人专利”未公开峰强度就不质疑两种晶体相同的可能；②“请求人专利”在2θ小于5°处有一强峰，请求人通过对横坐标的补充测量得出该峰的位置在3.60，这与权利人的3.68大体一致。然而，专利复审委员会指出，采用这种方式获得衍射峰值没有证据支持，而且根据《专利审查指南》的规定，通过测量附图而得出的尺寸参数不属于该文件原始公开的一部分。据此，合议组无法认定“专利权人专利”与“请求人专利”要求保护的晶体相同。综上：请求人关于“专利权人专利”与“请求人专利”要求保护的晶体相同、构成抵触申请，认为该专利不具新颖性的主张不成立。

       请求人指出，权利要求1的IR参数包括852cm-1处的吸收峰，但说明书附图8并未公开该峰；对于15个XRD衍射峰，说明书中并未记载该图谱，说明书公开不充分，权利要求1不能得到说明书的支持。

       合议组指出，XRD、IR等图谱在晶体表征时通常以强度较大的若干峰作为图谱代表，不须用文字详尽。而且，特征峰的选择也只能无限接近于图谱，不可能完全、精确地重现图谱每一细微之处。此外，从说明书及权利要求书的整体内容看，本专利仅涉及一种新结晶形态的阿德福韦酯，以XRD峰位置及强度表征晶体，并不影响权利要求保护的晶体的一致性。

       请求人认为权利要求3中“起始原料为无水阿德福韦酯”、“真空蒸干温度为20～60℃”这两点并未在说明书中记载体现。鉴于结晶条件的细微变化可能导致晶型的不同，故必须公开至少一种记载具体操作条件的实施例，这也是晶体的制备判定标准。

       合议组认为，“专利权人专利”实施例用到的真空蒸干温度分为别35～40℃、30～60℃、20～60℃，均在权利要求3声称的20～60℃之间；且实施例均以形态1的阿德福韦酯（不含水及结晶溶剂）为原料进行制备。换句话说，本专利说明书公开了权利要求3以“无水阿德福韦酯”为原料且在真空蒸干温度为20～60℃的条件下制备本专利结晶的方法。

       请求人认为，“专利权人专利”权利要求5、7保护的是“一种药物组合物，该组合物含有药理学上有效量的权利要求1所述阿德福韦酯结晶”、“微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁”，说明书中并未公开如上权利要求所述几种物质任意剂量形成的组合物，公开不充分。

       合议组认为，除实验数据足以证明晶体的用途或效果外，本领域技术人员也足以作出判断。本案中，药学领域技术人员在药学活性成分公开的基础上，一般都具有筛选各种常规辅料以制备药物组合物的能力，除非有证据表明某种辅料或某种剂量不能有效形成药物组合物，需本领域技术人员做创造性劳动方能获得。显然本案并不存在如此情况，故判定该说明书公开充分。

       2009年1月13日，专利复审委员会对该专利无效案进行了口头审理，并于2009年8月21日作出“第13804号无效宣告请求审查决定”，维持“专利权人专利”有效的决定。决定作出后，双方很快达成和解。

       （公开/隐含推定数据对比）

       5. 通过该案件所学习到的知识点

       新颖性方面

       1. 选择公知技术分析本药物晶型专利权利特征，确定与该专利权利要求最为接近的在先公知技术，判断比对条件是否相同。若本申请与公知技术测定条件相同、测定结果在允许误差范围外，则作进一步判断；否则，本申请无实质新颖性。

       2. 选择比对方法鉴于XRD波谱与晶体具有指纹性，X-射线衍射法在参数表征方面具有专属性。因此，在选择比对方法时，应以XRD为主，IR、DSC、NMR可作为辅助表征手段。

       3. 选择比对参数在参数表征时，无需穷尽所有峰的位置及峰强度，仅需将主要特征峰表征清楚，以峰位置为第一位、峰强度为第二位，保证在晶体参数的表征下，权利要求与说明书所述晶体为同一物。此外，应参照公知技术所述XRD波谱，强化小角度峰的差异性。

       说明书公开方面

       1．晶体的确认依靠XRD、IR、DSC等手段确定所要保护的晶体结构或参数。

       2．晶体的制备以权利要求为指导，包含不少于1例实施例，且所用制备条件应与制备方法权利要求统一。

       3．晶体的效果应以本领域技术人员能够预见为准，出现特殊例外情况，应阐述清楚，避免别人以权利要求未得到说明书支持为由提出无效宣告请求。

       参考：

       1.《创新药物研发科技投入与激励法律制度研究》

       2.《药物晶型专利保护》

       3.《药物知识产权保护之第二道防线~晶型》

       4.《中华人民共和国药典》

       5.《高等结构分析》

       6.《X射线衍射分析原理与应用》

       7.《医药及生物领域发明专利申请文件的撰写与审查》

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