制药用水之GMP条款第九十六条的科学解析

科学的方向修正从正确认知制药用水开始

      【前言】

       制药用水系统，很可能是中国全行业同仁们认为最为健康的一个制药生产配套系统，而我却在十几年不断地探索与实践后，发现了一些不一样的认知。

       水是维持人体生命的重要元素，它是人体体液的主要组成部分，也是构成细胞、组织液、血浆与器官的重要物质。2006年底，中国卫生部会同各有关部门完成了对1985年版《生活饮用水卫生标准》的修订工作，并正式颁布了新版《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006），规定自2007年7月1日起生效。由于中国地域广阔，各地具体情况不同，从2012年7月1日起，《生活饮用水卫生标准》将在全国强制实施，饮用水监测指标将从1985年版的35项提高到2006年版的106项。

       生活饮用水卫生标准是从保护人群身体健康和保证人类生活质量出发，对饮用水中与人群健康的各种因素（物理、化学和生物），以法律形式作的量值规定，以及为实现量值所作的有关行为规范的规定，经国家有关部门批准，以一定形式发布的法定卫生标准。生活饮用水卫生标准包括法定的量的限值与法定的行为规范两大部分，其中，法定的量的限值指为保证生活饮用水中各种有害因素不影响人群健康和生活质量的法定的量的限值；法定的行为规范指为保证生活饮用水各项指标达到法定量的限值，对集中式供水单位生产的各个环节的法定行为规范。

       【科学认知制药用水】

       制药用水是制药生产过程的重要原料，参与了整个生产工艺过程，包括原料生产、分离纯化、成品制备、洗涤过程、清洗过程和消毒过程等。因此，在制药生产过程中，制药用水系统是至关重要的组成部分，值得庆幸的是，我国制药行业已经有不少同仁开始真正意识到"制药用水是制药生产过程的重要原料"这句话的真实价值。

       制药用水指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。很多人把制药用水片面的理解为药典项下的纯化水与注射用水两种水，实际上这种片面的认知将带来一系列的行业发展方向问题。理论上来说，制药用水是一系列类型水的总称，它属于面的范畴，肯定包含那些被大家公知且收录到药典的原料或产品，例如药典纯化水或药典注射用水（点的范畴），但这还远远不够，因为两三个点不可能组成一个面。

       认知偏差是看上去最漫不经心、无伤大雅，但却是最致命的一种行业发展伤害，它就如中国制药用水系统的慢性病一样，不断地蚕食并伤害健康的制药用水系统，当我提出这些认知观点时，往往还会迎来很多人的各种不认同或不理解，我理解每个人站的立场不一样，接触的知识面深度不一样，因此，对新的认知思考后得到的反应也不一样。

       比较科学的制药用水分类方法为：（1）饮用水，它属于国家层面的强制质量标准；（2）非药典水，它属于企业或集体层面的个性化内控质量标准，例如工业园区；（3）药典水，它属于国家制药行业药典层面的强制质量标准。同时，制药用水还分为散装水与包装水两大类。因为认知上的偏差，制药行业普遍习惯并毫无争议性的使用散装制药用水用于药品生产，如何确保散装制药用水始终符合其质量标准是制药用水系统的质量研究核心。

       如下一些观点是笔者个人对于中国制药用水GMP条款的一些解析，或许会给您带来一些不一样的思考。

       【科学解析第九十六条】

       第九十六条 制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。

       张功臣解析：制药用水指制药工艺过程中用到的各种质量标准的水。制药用水不能等同于药典纯化水＋药典注射用水，这种局限的认知已经极大的限制我国对制药用水的使用与创新。

       （1）制药用水应当适合其用途，并符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求。这句话表述相对比较合理，它强调了企业需结合药品生产的工艺用途来合理选择制药用水，例如，固体制剂车间的终淋用水和最终配料用水需使用药典纯化水，冻干制剂车间的终淋用水和最终配料用水需使用药典注射用水，上述观点应该没有任何争议，它也是各个国家或地区一直强调的质量控制标准。但如下观点或许需要大家一起来参与讨论：

       1、第九十六条只强调了"终淋用水和最终配料用水"要符合《中华人民共和国药典》的质量标准及相关要求，并没有强调前处理部分的制药用水（如洗手、CIP预冲洗、洁具等）一定要满足药典要求，企业可以采用饮用水或者非药典水来实施。

       2、个人推荐制药用水是一个面的概念，它应该是由多条整线来组成，同时，这条整线上分为散装制药用水与包装制药用水两条射线，这条整线由多个点组成，企业可以选择散装制药用水、也可以选择包装制药用水用于工艺生产。个人推崇的比较科学的分类方法为"制药用水（面）＝饮用水（单条线）＋药典水（可以是多条线）＋非药典水（可以是多条线）"比较合理，其中饮用水这条线是最低质量标准，而自来水＝散装饮用水，瓶装/桶装水＝包装饮用水。

       3、我国需广泛鼓励企业采用包装制药用水替代散装制药用水，否则，制药行业的能源与资源浪费将继续进行。药典纯化水与药典注射用水是另外两条大家家喻户晓的有明确质量标准的线，因为我国药典仅收录了"纯化水"（严格意义为药典散装纯化水）这一个点，导致大家一直没法理解药典纯化水应该是一条线，例如，欧洲药典收录有散装纯化水、血液透析用水（另外一种药典散装纯化水，其内毒素有特殊要求）和包装纯化水，美国药典收录有灭菌纯化水和多种包装注射用水，这些都是包装水的范畴，它们是对企业使用制药用水的有力补充，也非常完美的解释了药典纯化水（线）＝药典散装纯化水（射线，可以由多个点组成，例如欧洲药典收录了2个点，散装纯化水bulk PW与血液透析用水）＋药典散装纯化水(射线，可以由多个点组成，例如欧洲药典收录了一个点，包装纯化水package PW)。在我国，包装饮用水完全可以用于需要饮用水的工艺岗位（尤其是那些想用饮用水但直供水又达不到的工艺场合）；同时，中国药典收录了灭菌注射用水这一中包装注射用水，它有一个明文规定是3000L规格可以用于冲洗，这是我国药典直接鼓励包装制药用水可用于工艺生产环节的体现；可惜的是，我国药典没有收录药典包装纯化水，结果导致很多小型的企业都需要被动安装复杂而庞大的纯化水系统，而无法向国外企业那样去市场上采购这个重要的原料，这尤其是给研发型企业带来了非常大的困扰，纯化水系统的初期投资、管理与运行成本变相增加了企业负担。

       4、非药典水可以是多条不同质量标准的线，例如，行业内可以通过民间组织或企业自身定义出来公认的"反渗透水、软化水等"质量标准，这个工作对中国制药行业非常重要，这个质量标准可以由民间机构、企业或者地方组织来沟通确认，但前提是必须高于饮用水质量标准，我非常欣赏国外类似ISPE这样的民间组织能起草一些行业公认的规范或标准，虽然它不是国家强制法规，但也会得到全行业的普遍接受。因为中国不鼓励非药典水的应用，同时中国又没有真正的散装饮用水，绝大多数企业都选择了需要投入大量人力物力财力去采购并验证的药典散装纯化水作为预冲洗用水，而在欧美，无菌或生物制品车间可以采用"饮用水＋注射用水"或"非药典水＋注射用水"等多种柔性模式，如果我国制药行业也能发起一番讨论，制定出符合我国国情的类似"反渗透水、软化水等"行业质量标准及监控手段，将极大地释放制药企业压力与行业发展活力。

       5、我们不能因为抵达企业或家庭门口的直供水不满足饮用水标准而否定"自来水"这个术语，自来水就是散装饮用水，目前，国家建设部也在加紧解决国家饮用水工程，这肯定需要时间，如果最后"一百米"达不到饮用水标准（备注：一百米仅为笔者的一个形象比喻），企业或地方组织有责任将其净化为饮用水，国家肯定已经解决了诸多重金属污染等问题，或许需要解决的主要是微生物问题，这本身的净化代价并不大。这个道理同样适用于"保健品"这个中性的术语，我们不能因为历史发展中出现的问题而给它们贴上否定的标签，或许几十年后，我们的后人会更加清晰地定义并认识"自来水"与"保健品"这两个术语它本身是中性的。下表为一个关于企业饮用水来源的统计数据，本次问卷调查通过邮箱、微信、电话等渠道共收到有效问卷400多份，一共涵盖制药企业超过300多家，调查表明，中国有81.3％的制药企业采用自来水厂直供水用作制药用水的原水。不少企业将"直供水"直接用于药品生产是非常危险且有风险的，哪怕是中药饮片清洗也属于制药工艺，因为这违反了"制药用水至少应当采用饮用水"的相关规定。

       【补充知识点：饮用水与自来水】

       制药用水至少应当采用饮用水。饮用水是指可以不经额外净化处理、可直接供给人体饮用的水。饮用水可采用混凝、沉淀、澄清、过滤、软化、消毒、去离子等物理、化学或物理化学的方法进行制备，用于减少水中特定的无机物和有机物，饮用水常规处理工艺的主要去除对象是水源中的悬浮物、胶体物和病原微生物等。饮用水分为散装饮用水与包装饮用水，散装饮用水包括由用户自行取用的天然泉水、井水、河水和湖水，或者由饮用水输送装置输送到用户端的管道直饮水；包装的饮用水有瓶装水（例如矿泉水、纯净水）与桶装水等形式。

       自来水是指通过自来水处理厂净化、消毒后生产出来的符合相应标准的供人们生活、生产使用的水。生活用水主要通过水厂的取水泵站汲取江河湖泊及地下水，地表水，由自来水厂按照《国家生活饮用水相关卫生标准》，经过沉淀、消毒、过滤等工艺流程的处理，最后通过配水泵站输送到各个用户。

       很多人可能会觉得自来水本身就是与饮用水有着不同质量属性的水，允许自来水达不到饮用水标准，这本身就是一个行业认知误区。很明显，如果按照自来水的名词解释和质量控制要求，自来水本身就属于散装饮用水，它具有管道直饮水的特性。类似纯化水系统一样，自来水系统同样具有制备、储存与分配单元操作，并最后通过输送泵输送到各个用户，其用水点水质必须满足国家强制规定的《生活饮用水卫生标准》（GB5749-2006）。可惜的是，与制药行业药典水（散装纯化水、散装注射用水）已经达到的认知水平及普及程度不同，目前，除了香港等少数地区外，因为环境污染与市政管网建设等诸多原因，截至到2019年，中国绝大部分地区的自来水还无法实现真正意义上的直接被饮用，而其106项质量检测指标的国家强制规定也加剧了企业或个人去自建饮用水系统的困难，这个客观现状不仅是我国普通大众健康饮水的一个障碍，也成了制药行业科学发展与节能减排的阻力。需要注意的是，并不是国家市政管网供过来的水系统就是自来水系统的全部范畴，自来水作为散装饮用水，它并没有强制要求必须是政府部门的全部责任。结合市政管网系统，企业采用终端预处理工艺来实现饮用水质量，它本身也是一种符合规定的散装饮用水系统设计，这个认知我们也需要去修正。

       众所周知，任何现象都需要历史地看待，我国老一代制药前辈们将欧美先进理念带回到中国已经非常不易，新一代制药同仁们有责任将它理解透彻并实现科学发展。所有事务的变化过程都是先有认知，然后是共鸣，最后是变革，任何违背这个发展规律的一刀切运动都是不科学的。因此，我们不能奢望今天的一个新的认知，就能引起明天快速发生一个翻天覆地的行业变革，但我们坚信，只要能得到全行业认知与共鸣，这个变革就会越早到来，它或许需要5年，需要10年，或许需要20年，这取决于整个行业认知的共鸣程度及改革的决心。未来，我们相信，中国药典的纯化水与注射用水标准变革肯定会更加健康，这将是全行业制药同仁的共同智慧，只要认知上不发生方向性的偏差，这个变革就不会遥远。

       质量源于设计，风险源于认知，认知修正方向，方向引领未来。我坚信，正确的方向是那个能实现巨大能量的带来整个行业节能减排效应的导 火 索，或许，当我们充分认知这些行业误区并在10－20年实现法规层面的彻底变革后，每年全国制药用水系统能为国家节省的直接能耗会超过成百上千亿元人民币，虽然这并不是轻易能实现的，肯定会有很多人担心这种变化带来的各种不适与冲击，但我们制药人一定有这个梦想，去推动它的实现，因为它是更加健康的发展方向，这些节省下来的资金将可以用于制药用水行业更加健康的发展用途。

       【作者简介】

       张功臣，制药行业专家，制药用水系统"疑难杂症"资深诊断分析师，资深GMP合规性及工程设计咨询专家。全国大学生制药工程设计竞赛委员会专家，国际制药工程协会（ISPE）水与蒸汽系统课题培训专家，国家药品监督管理局检查员培训专家，中国药典通则0261制药用水课题组专家，国家标准《GB50913-2013 医药工艺用水系统设计规范》编委。主持编写并出版了《制药用水系统》、《Pharmaceutical Water Systems》、《制药流体工艺实施手册》与《制药除锈工艺实施手册》等多部专业书籍；在生物单抗、蛋白类药物、重组人胰岛素、胰岛素类似物、人用疫苗、兽用疫苗、血液制品、无菌制剂和制药用水系统等方面有着非常丰富的经验，组织设计与实践过上千个高端无菌制剂与生物制品企业的制药用水项目。

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