今日（9月28日），Alnylam Pharmaceuticals宣布其靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1）的在研RNAi药物givosiran，在用于治疗急性肝卟啉症（AHP）的3期试验ENVISION中，取得了积极顶线数据。Alnylam治疗成人由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）引起的多发性神经病（polyneuropathy）的Onpattro（patisiran），是FDA批准的第一款RNAi药物。鉴于givosiran的优异表现，其有望得到加速批准，成为第二款上市RNAi新药。

       AHPs是一种罕见的遗传性疾病，其特征是可能危及生命的发作，并对日常功能和生活质量有负面影响，特别是那些有慢性衰弱症状的AHPs患者。AHPs有四种亚型，分别为急性间歇性卟啉症（AIP），遗传性粪卟啉症（HCP），多样性卟啉症（VP）和ALAD缺乏性卟啉症（ADP）。AHPs皆为遗传缺陷引起的一种酶缺乏。这种在肝 脏中血红素生物合成途径中的酶缺乏，导致具有神经毒性的血红素中间体氨基乙酰丙酸（ALA）和胆色素原（PBG）的积累。其中，ALA被认为是主要的神经毒性中间体，导致疾病发作和发作间期的症状持续。AHP的常见症状包括严重的弥漫性腹痛，虚弱，恶心和疲劳。因其症状通常类似于其他更常见的疾病，如肠易激综合征，阑尾炎，纤维肌痛和子宫内膜异位，所以AHP患者经常被误诊或未被诊断（平均15年）。目前，还没有获得批准用于预防衰弱发作和治疗该疾病慢性症状的疗法。

       Givosiran（ALN-AS1）是一种皮下注射的RNAi药物，靶向ALAS1，用于治疗AHPs，包括AIP，VP和HCP。RNAi药物可以高效、特异性、长期地沉默特定mRNA序列。这是一项较为新颖的技术，该技术的机理研究在2006年获得了诺贝尔奖。Givosiran是在Alnylam公司独有的增强稳定化学（ESC）-GalNAc技术平台上开发而成的。此前，givosiran曾获得欧洲药品管理局（EMA）的优先药品（PRIME）资格，欧盟和美国的孤儿药资格，以及FDA的突破性疗法认定。

       ENVISION是一项随机、双盲、安慰剂对照、全球性、多中心研究的3期试验，旨在评估givosiran治疗AHPs的有效性和安全性。在6个月的治疗期内，患者以1：1的比例随机分组，分别接受每月皮下注射givosiran（2.5 mg/kg），或安慰剂。试验的主要终点是卟啉症的“年发作率”，即需要住院治疗，紧急医疗护理访问，或家中使用氯化血红素事件的年发作率。试验的中期分析包括43名接受试验至少3个月的AHP患者，并评估了41例AIP患者尿液中生物标志物ALA的水平，这一预先确定的替代终点可预测可能的临床收益。关键次要终点和探索终点包括AHP标志性症状（疼痛，恶心和疲劳）的减少，以及对生活质量的影响。

       试验结果的中期分析表明，givosiran疗法在AIP患者中，与安慰剂相比，能够显着降低尿液中ALA水平（p<0.001）。

       Alnylam研发总裁Akshay Vaishnaw博士说：“AHPs是一种毁灭性疾病，无论是脑脊髓交感神经系统的发作，还是慢性疼痛和疲劳，都导致患者衰弱。令Alnylam感到高兴和鼓舞的是，ENVISION 3期研究的中期分析表明，givosiran治疗伴随着ALA的统计学显着降低。ALA是一种合理的、非常可能预测临床获益的疾病生物标志物。基于这些ENVISION试验的中期结果，Alnylam计划与FDA会面，讨论在年底前提交新药申请（NDA）和获得加速批准的相关问题。与此同时，由于ENVISION的患者注册提前完成，我们期待在19年初公布完整研究的顶线结果。如果在整个试验中能够确认其临床疗效和可接受的安全性，我们相信givosiran有可能改变AHP患者的生活。”