一种物质存在两种或两种以上的固体物质状态称为多晶型现象，也称"同质异晶现象"。药物不同晶型存在迥然不同的性质差异，药物不同晶型间差异既表现在外观、熔点、密度、硬度、折光度等物理性质方面，也表现在溶解度、溶解速率等化学性质上，更重要的是常常体现在生物利用度、毒副作用等生物学性质上。此外，还可能表现在稳定、亚稳定、不稳定等热力学稳定性质的差异。药物的多晶型会直接影响药品的有效性、安全性和药品质量。

       药物多晶型的形成根本原因是分子结构与分子排列的变化，包括物质状态差异、分子排列、分子构象、结晶溶剂结晶水、分子作用力等方面。但通常情况下，一个药物的多晶型成因往往是多种因素共同作用的。除了这些根本原因使其从内在发生变化，不同环境参数的改变则是促使并诱导药物产生不同晶型物质的外部因素。如样品制备过程中的单一溶剂的种类、混合溶剂的数量、种类与比例、溶液的过饱和度等化学参数，以及温度、湿度、压力、时间、速度等物理参数的改变，都可能诱导不同晶型的产生。

       我国目前的现代化学药开发仍然是以仿制药为主，创新为辅，我国市场应用的化学药物 95%是仿制药。因此随着国际制药企业对药物晶型的重视与利用，我国也随之进入晶型药物开发阶段。目前市场上热门的仿制药物品种，很大比例都存在多晶型问题，如抗血小板聚集药物硫酸氢氯吡格雷、自由基清除剂依达拉奉、抗真菌药伏立康唑、抗痛风新药非布司他、治疗粒细胞白血病新药伊马替尼、抗乙型肝炎病毒新药恩替卡韦等。

       药物晶型研究依次分为晶型的筛查制备、表征分析、成药性评价和质量控制等不同阶段。晶型的筛查制备技术包含两方面内容，一是晶型筛查，二是晶型制备，晶型筛查目的是尽可能发现不同晶型物质状态，为后续晶型评价，获得优势药物晶型提供全面的物质基础，而晶型制备则是通过条件参数的优化，获得尽可能纯的晶型纯品。在晶型的筛查制备技术中，可以采用化学方法、物理方法、化学物理联合等多种方法。其中化学方法是晶型药物研究中最为常用的方法，按照重结晶技术种类划分，常用的化学方法包括溶剂挥发法、旋转蒸发法、回流重结晶法、快速沉淀法、喷雾干燥法、悬浮搅拌法、pH变化法等。

       晶型的检测分析技术是阐释晶型成因、认识晶型本质的"眼睛"，定性方法可以实现药物不同晶型的识别与鉴定，定量方法可以完成原料药晶型纯度与制剂晶型含量的质量控制。目前应用于晶型领域的检测方法主要有，①衍射分析：包括单晶 X 射线衍射分析、粉末 X 射线衍射分析法；②热分析：主要包括差示扫描量热分析、热重分析、熔点分析等；③光谱分析：主要包括红外光谱、近红外光谱、拉曼光谱等；④波谱分析：如固态磁共振波谱法；⑤显微分析：包括光学显微镜、扫描电子显微镜、热载台显微镜、偏光显微镜等；⑥其他方法：如近年来兴起的太赫兹、动态水吸附等。

       晶型成药性评价的目的是确定"优势药物晶型"，其内涵已不仅仅局限于单纯的溶解性测定，而是逐渐形成涵盖药物晶型物质的安全性，有效性（包括体外溶解性、体内生物活性等），质量稳定性，生产可行性等多方面内容的系统评价技术。晶型物质的有效性评价是决定其成药性的最关键要素。

       药物晶型研究对于创新药物和仿制药物都具有重要意义。对于创新药物而言，晶型研究意义首先在于可以改善原料药成药性。数据统计显示，在确定了具有生物开发价值的药物候选物中仅有不足40%能成功上市，这其中药物候选物自身的理化性质，尤其是溶解性缺陷是导致其难以成药的首要因素。因此，通过晶型筛查寻找并确定具有有效性优势的药用晶型成为改善候选药物成药性的重要手段。另外，晶型研究能够增加药物的创新附加值，降低开发风险。再次，晶型研究可以为创新药物提供继分子结构之后的第二次物质层面的保护，有效延长市场占有期。如英国葛兰素公司研发的抗溃疡药雷尼替丁，晶 I 型专利过期后又发现晶 II 型，并以晶 II 型作为药用晶型，通过申请新晶 II 型的专利保护，有效延长了药物的专利效期，为制药企业带来丰厚利润。对于仿制药物而言，晶型技术往往是原研企业的核心技术机密，是原研产品的内控指标。要实现有效仿制必须攻克晶型专利技术壁垒，保证原料及固体制剂中原料晶型与原研产品一致，否则就会出现仿制药质量疗效不如原研药的现象。另外，晶型专利常常可以成为仿制药生产企业突破原研企业垄断的有力武器。

       总之，面对国际化学药物晶型发展的新趋势，我国的制药行业已经随之进入了晶型药物研究时代；随着我国仿制药质量疗效一致性评价工作的持续推动与开展，晶型标准已经逐渐成为标志药品质量的新高度；因此，在如此的国际国内环境下，我国的晶型药物研发正在面临新的机遇与新的挑战，相信我国的晶型药物研究水平在各方的共同努力下定会不断提升，持续缩小与国际的差距。

       参考文献：

       [1] 杨世颖,周健,张丽,吕扬,杜冠华.我国化学药物晶型研究现状与进展[J].医药导报,2019,38(02):177-182.

       [2] 杜冠华, 吕扬. 药品质量的影响因素--化学固体药物的晶型研究[J]. 药学研究, 2017, 36(06):69-71.

       作者简介：小泥沙，食品科技工作者，毕业于华南理工大学食品科学与工程学院，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。

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