前情回顾：上一个故事讲了名扬天下的仿制药丑闻以及对于FDA和美国仿制药行业的伤害。但是，由于在美国独立之初，《独立宣言》就决定了美国的政治体制存在自我更新和自我蜕变的能力。每一次美国政府出现丑闻或者对公众造成巨大伤害的事件以后，华盛顿的参众两院的议员们就会提出相应的法案或者修正案，来填补政治制度中的漏洞，从而推着这个超级强国继续往前走。政治体制没有高低优劣之分，只有合不合适一个国家以及民族的发展，并且会不会和这个国家还有民族一起自我更新。由于是讲述各个国家药品监管的故事，所以难免会涉及到国家的政治制度，但是毕竟这些不是这一系列故事的主要内容，所以在此不展开了。

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       蜕变的白头鹰（VII）

       --从混乱之治到冰封王座

       七. 蜕变和重生

       丑闻风波之后，FDA以及整个美国国会包括老布什总统开始重新审视这次丑闻的根本原因。FDA不愧为是搞药品监管的，立刻开了CAPA，挖出根本原因Root Cause，开始考虑纠错和预防措施。

       整个仿制药丑闻其根本原因是Hatch-Waxman法案突然给仿制药申报"松绑"了，同时180天的独占期又给仿制药企业巨大的利润诱惑。于是仿制药企业从一开始打鸡血，到最后鸡血上脑，开始违法乱纪走上邪道了。事实上，这不是一两个仿制药企业的孤立事件，而是整个新兴的仿制药行业面对这样新的法案做出的必然选择。同时，FDA也过于信任新兴的仿制药行业以及自己的官员。因为FDA的官员们面对这个新的Hatch-Waxman法案以及几乎玩命一样的仿制药行业，也是经验为零。现在回过头来看看，其实在Hatch-Waxman法案通过之后的几个月，仿制药申报数量开始疯狂增长，这就是一个警告信号，需要FDA开始重视了，但是可惜那时候谁都没有想到。当然了，这个也是事后诸葛亮了。

       从这个丑闻中，伯爵认为最大的Lesson and Learn就是当面对一个巨大的新兴行业没有任何经验的时候，并且可能有潜在的巨大的"意外（Windfall）"福利，需要建立稳定的系统来预防腐败和贿赂。

       先来看看FDA对整个制药行业的新要求。

       1992年5月13日，美国国会通过了《仿制药实施法案》（Generic Drug Enforcement Act缩写GDEA）（注意GDEA不要和仿制药审评付费法案：GDUFA：Generic Drugs Users Fee Act混淆起来），其实这个法案就是Hatch-Waxman法案后面的一个补充，同时它也是对FDA的大法《食品，药品和化妆品法案》做了修正。对于申报资料作弊的情况《仿制药实施法案》授权FDA可以矫正任何犯罪行为。

       FDA本身可以对任何严重违反药品法规的个人、机构或者公司下禁令。永久性禁止舞弊人员在制药行业的职业生涯。如果某个人或者公司被列入了FDA的黑名单，以后所有医药行业个人、机构或者公司都不得雇佣此人。另外，药品申报机构必须向FDA递交申明，说明本公司以及参与药品研发，生产，检测以及所有相关的机构之前都不曾用过，现在也没有使用，将来也永远不会录用黑名单上的人员。而该申明是申报中必须的一份资料，如果没有该申明，FDA不会接受该药品申请，无论是仿制药还是原研药。

       该禁止令会刊登在FDA的官方刊物《联邦公报》（Federal Register）上。其中有些禁令是暂时性的，但是只要是上了黑名单，哪怕只有半天时间，这个名字就删不掉了。FDA的禁令每年会在官网更新，而整个美国的民众可以直接向FDA写邮件或者打电话索取。伯爵写这个连载的时候，问FDA邮件要了一份，这里不方便公开。

       对于违反《仿制药实施法案》中禁令的企业或者个人，FDA有权对他们处以一系列的强制手段，包括：

       （1） 民事罚金：如果制药企业雇佣被禁人员，包括合同工，顾问等形式，企业将被罚款100万美元，而被禁人员本身会被罚款25万美元。（那可是1992年100万美元，按照美国房价计算，在次贷危机开始之前，可以达到近2000万美元。）

       （2） 对于个人的开放式禁止（Permissive Debarment）：对于尚未构成强制禁止（Mandatory Debarment）级别的违法个人，FDA可以处以5年的开放式禁令，5年期间，被禁人员不得从事医药行业，之后可以回到该行业。

       （3） 对于企业的禁令：企业的禁止也可以是开放式或者强制禁止。如果第一次禁止的话，企业可能会在10年之内不能申报药品，如果再犯，就属于强制禁止，终身不得递交申请。

       （4） 产品召回：FDA有权召回产品，并且取消其销售资格

       （5） 暂时性拒绝批准：FDA如果发现某些申报不诚实，在调查期间可以暂时不批准该申报。

       （6） 撤销批准：已经批准的仿制药，如果其批准方式有作假或者行贿现象或者公司不能按照申报资料生产出合格产品，FDA可撤销该批准。

       关于这些处罚，伯爵也很有兴趣的翻了一下我国在2017年10月23日《药品管理法》修正案以及同一天的《药品注册管理办法》修订稿的法律责任部分，即使是目前修订后的法规，和FDA的惩罚机制相比，已经越来越类似了。

       再来看看FDA对自己的要求。

       经过这次丑闻之后，FDA将自己的行为准则，职业道德全部公开在自己网站上。其中甚至细致到对于FDA官员休息日和家人在的外面家庭聚会烧烤的要求。至于工作中的要求，更是异乎寻常的严格：FDA的职员：不仅仅是审评员，官员，就连保洁，保安也包括在内，不得直接或间接接受任何人，机构和公司的礼品、钱财或其他商业上的好处：FDA核查人员到现场考核，一概拒绝被核查方的款待、宴请和礼物，核查过程可以喝被核查方的咖啡，茶和水等非酒精饮料，但是核查结束必须支付相应的费用，核查员必须向FDA递交说明，说明上必须有核查员和被核查机构的签字说明（这一条虽然在FDA网站上有，但是伯爵遇到的FDA核查似乎没有这么操作，核查结束后还很开心的去一起K歌了，并且不止一次。。。）；FDA官员被邀请参会讲演，讲演人员必须先自掏腰包，再向FDA报销，不得收取出场费和讲演费。

       FDA的官员不得和行业机构人员有单独私人相见的情况，无论是双休日的家庭娱乐，还是商业会餐，不得单独相见。甚至当FDA官员入住某个酒店，如果该酒店有医药公司员工入住，FDA官员必须更换酒店，而平时工作中的沟通，完全通过FDA内部的项目经理和申请人沟通。这个俗称物理隔断。

       另外FDA职员不能和行业相关的上市公司或者私人公司有任何商业利益关系，包括董事，管理，顾问或者股票、期权持有人，如果有，必须清理干净，并且FDA职员的亲戚，配偶，子女也不得持有。

       在这一点，可以说一下另一位FDA的局长，莱斯特米尔斯克劳福德（Lester Mills Crawford）。这是一位兽医博士，在2005年7月18日被乔治沃克布什，也就是小布什任命为FDA局长，但是这哥们在2005年9月份就被从位子上撸下去了，因为当时他被发现持有多个Sysco公司（食品）和Kimberly-Clark公司（健康和保健）以及Embrx公司（医疗器械）的价值2.87万美元股票（折合人民币20万不到），而在2004年，他和他的妻子已经申明不再持有这些股票了。但是这已经构成犯罪，克劳福德被指控撒谎，作伪证以及违反利益冲突法（Conflict-of-interest Law）。

       于是这位局长大人在2006年10月17日，被判处3年监禁并且处罚金9万美元。要知道克劳福德局长可是从1978年开始就在FDA工作，从兽药审评中心主任开始到农药和食品核查部主任，再到食品和保健品部主任，然后到FDA副局长，代理局长，局长，同时他还是常春藤名校佐治亚大学临床药剂学系主任，国家食品加工协会副主席，美国兽药学院执行主任，还是一位职业兽医。可以说时荣誉等身的一位社会名流，现在局长先生为FDA以及美国医药行业兢兢业业奉献了27年后落了这么一个下场。更加悲剧的是，被判处监禁时，67岁的他已经到了退休的年龄，完全可以安全退休，领取丰厚的养老金。（美国政府公务员的养老金要比企业职员的养老金多很多。）就是因为一个小聪明，晚节不保，而且一辈子的积累都没有了。

       FDA不仅对在岗职员有严格要求，哪怕对于离职的官员，也有很多限制，官员离职后不得从事于自己曾经审评或者参与审评的公司和项目。FDA的资深审评员哪怕离职后和行业也存在这种"不接触"限制（No Contact）。这取决于官员曾经的工作职责和薪水级别以及离职后的工作和之前在FDA工作的相关程度，不接触的时间可以是一年，也可以是一辈子。另外，如果官员离职后就职于某一个公司，而该公司的某个药品的审评或者某个项目的申报是经过这个官员审核的，该官员必须向该公司汇报上述情况，如果隐瞒不报，请参考克劳福德局长的下场。

       之后我们再研究一下FDA对于药品申报的要求

       1. 这个是最关键的一条就是审评员和申请人之间的正式会议系统。这个是从仿制药丑闻中吸取的一个重大教训，当审评员和申请人在不受控制和不受监督的情况下进行会谈，最容易滋生行贿和腐败。于是FDA要求申请人必须通过正式途径发起会议要求，会议过程中会有FDA的项目经理负责安排，并且不同类型的会议有不同的形式，时间以及其他要求，会后形成会议纪要，用于申报使用。伯爵看了一下FDA的会议类型，和我们国家的沟通交流几乎一样。

       2. 更为严格的排队系统。不仅排队号码公开，审评员也会公开，并且审评员也需要排队。这个有点不好理解，比如某一个仿制药是第一个申报，那么会分配一个审评员，之后再来一个相同产品的仿制药申报，那么排队系统会自动分配给"下一个有空的审评员"（the next available reviewer）。FDA这一招很聪明，完全可以避免同一个审评员看两个竞争对手的资料，而出现倾向。当然这个系统在Hatch-Waxman法案通过之后就在实施，只是"下一个有空的审评员"没有考虑到，所以出现了仿制药丑闻。

       3. 立卷审查制度。简单来说就是在审评员开始正式技术审评之前，先会看一下整套申报资料，资料内容能不能构成审评基础，如果缺失大量数据或者有明显的关键性问题，那么这个申请就直接被拒了，不给任何补充资料的机会。之所以建立立卷审查机制，是因为之前很多仿制药申报为了赶时间，抢占180天的独占期，会递交很多假数据或者无效数据，只是为了占一个位子，之后在审评过程中再补充相关真实的数据，比如稳定性数据，全部规格的检测报告，生物等效性数据等。立卷审查直接杜绝了仿制药企业钻这个空子。

       4. 成立独立的仿制药办公室。之前的仿制药办公室只是药物科学办公室（Office of Pharmaceutical Sciences）一个分支。而成立独立的仿制药办公室可以让其仿制药审评直接被FDA最核心最重要的部门：药品审评和研究中心（Center for Drug Evaluation and Research）关注到。因为之前作为一个分支性的办公机构，缺少关注使得很多审评过程中的技术问题一直拖着不被解决。

       5. 批准前的现场核查制度。由于丑闻中，很多仿制药公司在申报资料作假，因为当时FDA并没有批准前的核查制度。这个制度的建立保证了数据的真实可靠性。

       6. 更加规范的生物等效性规定，包括试验样品留存，研究费用以及物料台账的记录，对CRO的核查等等，这些都是杜绝在做生物等效性试验时作假，并且使用原研产品换包装的手法来做研究。

       7. 成立监察员办公室，而该办公室直接向FDA局长汇报。它负责接收处理所有审评过程中接收到的申请人的投诉和建议，并且直接和局长开会，投诉建议的内容不得向任何FDA其他办公室公开。其实这个办公室可以理解为FDA的信访办。坦率的说，伯爵认为，成立这个办公室， 是一个双赢的选择，另外也可以看出FDA的一点私心。因为仿制药丑闻的起源是迈兰公司的投诉，而迈兰的投诉直接绕开了FDA，递交到司法委员会，于是一石激起千层浪，FDA被扒了个底朝天。原因就是迈兰在最初向仿制药办公室投诉时，OGD打不完的太极拳，迈兰就是吃不完的闭门羹，于是处于保护自己的利益，同时也是愤怒之下，迈兰就捅到最上层了。现在成立这个办公室，一方面可以保护投诉人不被打击报复，另一方面FDA也可以考虑怎么把问题扼杀在萌芽阶段，而不用惊动华盛顿那帮人，否则部长截肢，局长离职，实在太恐怖了。

       从上述所有的新规定，我们也可以看出，FDA自己也认识到此次仿制药腐败不是一个FDA官员和仿制药公司造成的孤立事件，如同本文开头所说，本质上是体制上有漏洞。需要做的就是利用美国的立法体系如何把这些漏洞堵住。惩罚某个官员或者制裁某几个制药企业，可以在一段时间内改善这些情况，时间长了，FDA中的官员和行业公司也许会用其他更加隐蔽的方式重新开始仿制药丑闻。

       写到这里，其实关于Hatch-Waxman法案的故事也就结束了，配合《仿制药实施法案》（GDEA），Hatch-Waxman法案在法规体系，审评审批，科学技术中可能出现的各种漏洞都被堵住了，但是由于美国从国家成立之日开始一直到现在，都是自由市场经济执行者和维护者。美国民众对于FDA的要求也仅仅是保证疗效可靠，质量安全的药品可以稳定的供应市场。对于原研药和仿制药在商业上的纠缠不休，合作或者竞争，这些都是商业方面的，整个美国市场包括美国国会并不赞成FDA的介入。但是对于市场上运行的独立经济单元，它们追求的是如何在法律的框架内获得最大的利益。所以，虽然Hatch-Waxman法案以及GDFA基本可以避免行业和行业，行业和官方以及官方内部出现腐败和丑闻，但是行业内部还是出现了很多合法但是不合理的商业操作，并且新技术的出现，特别是生物类似药的出现，越来越凸显出Hatch-Waxman法案需要更新，只有这样才能保证其设立的初衷：维持药品，监管，民众，国家财政等各个方面的利益平衡。

       所以，伯爵在这次连载的最后一篇中，会着重描述一下Hatch-Waxman法案之后，一直到奥巴马政府出台《患者保护与平价医疗法案》（Patient Protection and Affordable Care Act, PPACA），Hatch-Waxman法案的漏洞和空白才得到了弥补，FDA对于整个仿制药行业的监管体系才算比较完善。

       敬请各位耐心等待最后一篇蜕变的白头鹰（VIII）：未来已来。

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