2019年4月19日，国家药品监督管理局食品药品审核查验中心官网发布了2019年第6号《关于阿加曲班注射液等2个化学仿制药注射剂注册生产现场检查计划的通告》，加上2019年4月15日是CDE发布《化学药仿制药参比制剂第二十一批目录》的公示结束日期，这批目录被业界解读是2017年12月CDE开展《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》征求意见之后，首次发布注射剂品种的参比制剂目录，释放出2019年化学药注射剂一致性评价悄然启动的信号，结合2017年10月国务院明确提出要在5-10年内完成注射剂的一致性评价工作，注射剂市场将加速迎来大洗牌。

       一、中国注射剂一致性评价的痛点

       WHO（世界卫生组织）提倡的临床用药基本原则是"能吃药不打针，能打针不输液"，但是注射剂药效发挥迅速、吸收快，目前仍是医药市场的主流剂型，资料表明，在终端市场份额占比超过50%，2007年前，医药市场部分企业"剑出偏锋"为了改剂型而改剂型的现象非常普遍，这种做法从商业角度讲非常成功，占据了我国不少的销售份额，但国家不良反应管理机构发布近2年药品不良反应/事件报告显示，注射途径的不良反应占比近三分之二，且呈现上升的趋势，因为存在较高的不良反应比例，注射剂一直被药监部门列为高风险品种，是监管重点，注射剂一致性评价多次提上日程。

       二、中国版注射剂一致性评价前世今生

       其实，关于注射剂一致性评价的工作早在10年前的2009年就已被提出，2009年7月16日原国家食药监局发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，但由于注射剂一致性评价缺乏可参考的经验和具体工作细则，注射剂一致性评价工作始终未能真正落地，近十年来，由于注射剂的不良反应一直难以根治，相继出台了多项政策规范注射剂市场，以最大程度保障注射剂品种的安全。

日期

组织

注射剂一致性评价里程碑事件

2009年7月16日

原国家食药监局

发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》。

2017年2月27日

国务院新闻发布会

原国家食药监总局局长毕井泉再次明确要启动注射剂药品安全性、有效性的再评价工作。

2017年10月8日

中共中央办公厅、国务院办公厅

发布了建国以来中国医药行业最重磅的重大政策《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，共有36条，可谓是医药行业改革的36计！其中第十一计和第二十五计分别指向注射剂审评审批和开展药品注射剂再评价，明确提出要在5-10年内完成注射剂的一致性评价。

2017年12月22日

CDE

发布了《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求》征求意见稿，注射剂一致性评价工作进入实质操作阶段。

2018年3月13日

CDE

发布了《药物注射剂研发技术指导意见》征求意见稿，公布了注射剂新标准：

3个不建议：口服制剂已可满足临床需求的，不建议研发注射剂;肌肉注射能够满足临床需求的，不建议再研发静脉注射剂、鞘内注射剂等；注射剂中应对抑菌剂的使用严格控制，原则上不建议使用抑菌剂。 对于特殊类型载药系统注射剂的开发，应充分考虑剂型特点和优势，并通过临床试验验证其临床价值及安全性。 不鼓励小容量注射剂、大容量注射剂、注射用无菌粉末和注射用浓溶液之间剂型的相互转换。对于剂型间转换应有充分的依据，着重阐述其提高临床价值、产品质量控制的意义。

2019年3月28日

CDE

发布了《化学药仿制药参比制剂第二十一批目录》，首次发布注射剂品种的参比制剂目录，本次共有88个注射剂产品的参比制剂被公布。

       三、注射剂一致性评价实施关键点

       注射剂品种生产企业为了保住产品批件和保住市场，建议尽量必须赶在前面，启动一致性评价实施方案，然后逐步推进，可参考仿制药质量与疗效一致性评价办公室2017年9月22日发布的《总局关于仿制药质量和疗效一致性评价工作有关事项的公告》（2017年第100号）的要求，建立注射剂品种的申报资料，以提高申报资料的质量和审评效率，制剂药学申报资料内容解读如下：

实施关键点

制剂药学申报资料内容解读

1、处方组成 需提供原料药、辅料及药包材的证明文件、质量标准、检验报告及BSE/TSE风险声明。 注射剂仿制药中的辅料种类和用量通常应与参比制剂相同，如附带专用溶剂，应与参比制剂的专用溶剂处方一致。 2、产品再评价研究 应提供包括原料药的关键理化性质研究、辅料在处方中的作用分析，提供处方改变的研发过程和确定依据，提供详细的工艺研究资料，汇总研发过程中代表性批次的样品情况，并进行工艺验证研究。 注射剂重点关注的是原辅料的微生物。 3、生产信息 应提供生产工艺的详细描述和工艺控制，提供实际生产线的主要生产设备的相关信息，并说明大生产的批量及其制定依据，说明改变后生产工艺及关键工艺要素与现行原工艺的差别及优势，详细提供确定关键工艺步骤和参数的研究资料。对于工艺有改变的品种，提供工艺验证方案和空白的批生产记录样稿及相关承诺书，或工艺验证报告。说明临床试验批样品的生产情况。 注射剂重点关注的是灭菌工艺（灭菌条件的研究和选择、灭菌验证）、容器密封性验证、内包材热原去除验证、生产工艺验证、生产过程中使用的容器与药液的相容性、过滤器的相容性等。 4、原辅料的控制 应提供原辅料的来源、相关证明文件以及执行标准。明确原料药及关键辅料的关键质量属性控制情况。提供相关检验报告，以及是否有BSE/TSE风险声明。 注射剂重点关注的是原辅料的微生物； 5、制剂的质量研究与控制 应提供充分的试验资料与文献资料，证明仿制制剂的质量与参比制剂质量的一致性。提供质量标准中各项检查方法及筛选、优化过程、标准限度制定的依据。提供杂质谱分析资料，并明确是否进行控制以及控制的限度。超出鉴定限度的杂质，应按照国内外相关指导原则的要求作进一步的研究。 注射剂有关物质：重点对制剂的降解产物进行研究，包括原料药的降解产物或者原料药与辅料和/或内包材的反应产物。 注射剂遗传毒性杂质：根据相关文献、参比制剂的情况，通过对生产工艺、产品降解途径的分析，判断是否可能产生潜在的遗传毒性杂质，必要时进行针对性的研究，根据研究结果按照相关技术指导原则进行控制。 注射剂元素杂质：根据 ICH Q3D 的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。 6、对照品 应提供研究过程中使用的所有对照品的相关资料。 注射剂如有自制对照品，应提供制备工艺资料、结构确证资料、标定赋值资料。 7、包装材料 需提供包装材料类型、来源及相关证明文件。如有处方工艺改变，应提供本品与内包材相容性研究的资料。 注射剂使用的直接接触药品的包装材料和容器应符合总局颁布的包材标准。不建议使用低硼硅玻璃和钠钙玻璃。 8、稳定性 参照相关指导原则，提供影响因素、加速及长期稳定性试验数据、图谱等资料。 注射剂稳定性研究的加速试验、长期试验应在符合GMP条件下进行，可综合考虑申报注射剂产品的特点，按照CFDA发布的相关技术指导原则并参考ICH Q1设计稳定性研究方案，考察在贮藏过程中易发生变化的，可能影响制剂质量、安全性和/或有效性的项目；对低温下可能不稳定的注射剂建议进行低温试验和冻融试验；

       四、中国注射剂市场迎来"生死劫"

       自2017年12月22日CDE发布《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》以来，虽然正式版本的注射剂一致性评价技术要求尚未发布，国内多家注射剂品种生产企业就已经悄无声息的启动一致性评价了，资料显示截至目前，我国共有化学药和中药、生物制品国产注射剂3万余个产品批文，涉及1800余个品种，对国内大部分注射剂品种生产企业（尤其是中小型企业）来说，2019年将迎来"生死劫"，注射剂如果没能按期完成，就只能退出市场，淘汰出局，这可能会给中国注射剂产业带来去产能的阵痛，但是相信经历过一致性评价后的洗礼后，将会有更多的中国注射剂生产企业有能力按照最规范的要求去做产品并参与到国际竞争中去，这是中国注射剂产业升级的一条必由之路。

       参考文献

       [1] www.cfdi.org.cn/cfdi/index?module=A001&nty=A22

       [2] www.sohu.com/a/225648077_564023

       [3] www.cpia.org.cn/dt2983616877354.html

       [4] www.ouryao.com/thread-447349-1-1.html

       [5] www.cfdi.org.cn/resource/news/11405.html

       作者简介：滴水司南，男，生物医药高级工程师，立足于生物医药行业质量管理工作，专注于生物医药产业，希望在知识的海洋里，用简单的语言讲述不简单的专业知识，提供一枚知识的指南针，指引读者到达知识的彼岸。

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