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       今天吉利德科学宣布其NASH在研药物、ASK1抑制剂selonsertib（GS4997）在第二个三期临床错过一级终点（NASH无恶化至少改善一级纤维化），用药48周未能击败安慰剂。这个叫做STELLAR-3的试验招募802位F3阶段NASH患者，比较两个剂量的selonsertib和安慰剂对纤维化的影响。结果用药48周18毫克组有9.3%、6毫克组有12.1%、安慰剂组有13.2%患者至少改善一级纤维化，虽然用药组数字上不敌安慰剂但未达到统计限制、但肯定没有击败安慰剂。因投资者普遍看衰这个试验，今天吉利德股票反而有小幅上扬，估计因为受此重创吉利德不会在这个产品上继续烧钱了。

       药源解析

       但现在selonsertib还有一个与FXR激动剂cilofexor、ACC2抑制剂firsocostat的三药组合疗法在二期临床中，这个叫做ATALS的试验今年年底将出结果。两周前在国际肝病年会上公布的cilofexor/firsocosta的组合二期临床效果一般，加上这个selonsertib效果不大可能有太大改善。事实上Selonsertib在二期临床发现能轻微增加肝脂肪水平，所以还可能会帮倒忙。此前selonsertib在更严重患者（F4阶段）的STELLAR-4三期临床试验已经失败，造就了第一个失败NASH三期临床试验。

       ASK1全名为细胞凋亡信号调节激酶，可以激活JNK、P38等关键调节蛋白诱发炎症和纤维化。虽然临床前模型中能抑制p38、JNK通路活性、改善组织纤维化，但在二期临床中表现欠佳，在肾纤维化、肺动脉高血压试验中彻底失败。改善纤维化是个比较大的技术障碍，所以奥贝胆酸（OCA，商品名Ocaliva）尽管副作用不小但能比安慰剂翻倍改善一级纤维化患者比例是个重要进步。吉利德在NASH的布局非常全面，除了上面提到的这三个机理去年年底从Scholar Rock买了三个TGFbeta抗体，几天前联手机器学习初创公司Insitro开发NASH新药。

       吉利德曾是最耀眼的生物技术公司，当年Sovaldi如日中天、CEO John Martin畅谈吉利德成功之道时说关键是对技术的重视。他们最高层的三个人都可以看懂化学结构、理解药物和酶的相互作用以及药物的科学基础。这些技能尽管重要但并没能支持吉利德持续发展，Sovaldi市场在诸多竞争对手快速进入和病人被治愈后迅速萎缩。投资者因此一直要求吉利德明确后续手段，主要是催促他们赶紧收购可以维持增长的晚期产品。但吉利德在去年收购Kite之前一直缺乏足够魄力，即使Kite也没有马上能产生大量现金流的产品。Yescarta虽然创新程度极高但销售量极低，年初吉利德又终止了BCMA CAR-T疗法Kite585的开发。大药厂经常被嘲笑缩手缩脚不如生物技术公司胆大，但其实这是维持大体量持续发展的一个必要措施。有些生物技术公司规模很大后仍留恋初创企业的激情反而影响了公司价值，吉利德和百健都可以算作这一类。

       吉利德虽然在NASH布局非常全面，但错过了最有前景的甲状腺beta受体激动剂。这也令很多投资者质疑吉利德抗病毒之外药物的开发能力。最核心的问题是这些早期资产风险很大，无论谁开发都是胜少负多，Sovaldi那样上市第一年销售比原来纪录保持者高10倍的产品不可能总在你手上出现。虽然NASH是大家意见比较一致的下一个重磅市场，但这个市场到底值得冒多大风险也有待商榷。现在各国药品支付能力接近极限，NASH这样大病种如果不细分很难卖出高药价。支付部门即使想帮你卖高价也没钱买单了，PSCK9抗体就是个前车之鉴。

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