多年来，大型制药公司一直都在为开发具有医学重大突破意义的治疗方法而努力，继免疫疗法后，基因疗法可能是他们寻找的应许之地。

       替代基因疗法公司成收购热门

       在过去的9个月内，3个大型跨国制药公司先后对3个基因治疗公司进行了收购，希望能早于竞争对手进入市场。

       去年6月，诺华以87亿美元收购基因疗法公司AveXis，并获取其治疗脊髓性肌萎缩（SMA）的创新基因疗法。作为此项收购的后续，诺华向病毒载体领先的开发商REGENXBIO支付1亿美元，获得了其基因疗法技术平台的独家许可。

       今年2月，罗氏控股宣布以48亿美元（溢价122%）收购基因治疗公司Spark Therapeutics。交易将于2019年第二季度完成。

       今年3月，Biogen将支付8.77亿美元（7.72亿欧元）购买Nightstar Therapeutics公司，收购将使Biogen控制临床阶段的眼科资产。

       在此之前，2016年8月，辉瑞以6.45亿美元收购专注神经系统疾病基因治疗的Bamboo，艾尔建在同年以6000万美元收购专注眼科疾病基因治疗的RetroSense。

       这些基因治疗公司主要都是开发替代基因疗法的。与运用CRISPR/Cas9等技术找到并替换缺陷基因的基因编辑技术不同，替代基因疗法通常是利用较为安全的腺相关病毒AAV载体将目标外源基因运送至细胞内。目前，替代基因疗法临床进展更快。

       替代基因疗法与基因编辑疗法的区别

       基因治疗热门领域及进展

       眼 科

       从适应症方面来看，近期被收购的3家基因治疗公司的产品线基本代表了目前基因治疗领域进展较快的领域，包括眼科，血友病，运动神经元疾病。

       遗传性视网膜变性疾病(Inherited retinal disease，IRD)，包括一组罕见的与遗传缺陷有关疾病，会引起进行性视网膜变性，患者早青中年时期会不可逆转的视力丧失。这些疾病主要包括色素性视网膜炎、脉络膜血症、Leber遗传性视神经病变（LHON）、Leber先天性黑蒙（LCA）、Stargardt病和X-连锁视网膜劈裂症（XLRS）等。眼睛在一定程度上来说是一个免疫赦免器官，免疫排斥反应较低，所以遗传性视网膜变性疾病比较适合基因治疗，因此在眼科领域有相关产品布局的基因治疗公司也较多。

       2017年12月，Spark Therapeutics的基因疗法voretigene neparvovec(Luxturna)获得FDA批准，成为首个获批的基因疗法，也标志着基因治疗对眼科疾病治疗的大门正式开启。Luxturna用于治疗RPE65基因突变导致的Leber先天性黑朦(LCA),这是一种罕见的遗传性视网膜变性疾。Luxturna的作用机制是将RPE65序列编码入AAV2载体，然后将其注射到患者的视网膜内，使之表达。

       Luxturna作用机制

       在纳入了41名都携带双等位RPE65突变的患者试验中，经过一年的治疗，与对照组相比，接受Luxturna治疗的患者在不同亮度环境下的视力显著得到改善，跟踪三年显示患者视力没有显著下降。2018年11月Luxturna被EMA批准于此适应症。诺华通过买下美国市场以外销售权的方式也分得一杯羹。目前，Luxturna还在根据FDA的要求，进行15年的长期疗效安全性跟踪研究。

       Biogen收购的Nightstar制药研发管线全为眼科IRD基因治疗产品，此举意图非常明显，就是进入眼科基因治疗领域。进展最快的产品NSR-REP1已经处于III期阶段，用于治疗无脉络膜症（choroideremia）。这是一种主要影响男性的罕见遗传性视网膜疾病，在美国的发病率约为1/50,000，因编码Rab护送蛋白-1（REP-1）的无脉络膜症基因功能丧失引起，使得来自视网膜色素上皮细胞和光感受器的代谢废物的清除程序遭到破坏，起初会出现夜盲，随着年龄的增长最终导致患者视力几乎完全失明，目前没有批准的药物。NSR-REP1 将REP1序列编码入AAV2载体，注射到视网膜外层之间的视网膜下空间以增强REP1蛋白的表达。

       NSR-REP1的注射方法

       NSR-REP1曾先后获得FDA和EMA的孤儿药资格认定，并在2018年6月获得FDA授予再生医学先进疗法认定(RMAT)。Nightstar关于NSR-REP1的Ⅰ/Ⅱ期临床试验数据显示，与对照组相比，试验组患者的视力下降显著减缓，并有一些患者视力提高。目前，NSR-REP1正在进行Ⅲ期临床试验，预计2019年上半年完成患者招募，试验数据将在2020年下半年公布。

       另一个进展较快的产品是NSR-RPGR，这是首个用于治疗X-连锁视网膜色素变性（XLRP）的基因疗法。这种疾病占视网膜色素变性的10-20%，患者主要为男性，由于视网膜色素变性GTP酶调节剂（RPGR）基因突变导致光感受器中缺乏活性蛋白质转运，早期为视网膜功能障碍，到中年会进展为失明。

       血友病

       而罗氏买入Spark显然并不只是为了一个Luxturna，而更是看中与其血友病管线的补充。

       Spark Therapeutics研发管线

       血友病是因两种血液凝血因子之一缺乏而引起的遗传性出血性疾病：凝血因子VIII或凝血因子IX。几乎所有血友病患者均为男性。罗氏在血友病领域的主要产品为emicizumab-kxwh(Hemlibra)，该药于2017年首次获批用于携带FVIII抑制物的血友病A患者，2018年扩展批准用于血友病A（先天性因子VIII缺乏）出血预防或减少其出血发作频次，适用于有或无因子VIII抑制物的成人和儿童（新生儿以上年龄）患者。患者每周皮下注射一次药物，相比不注射的患者而言，出血风险降低87%，患者依从性有很大提高。血友病患者需要终生服用重组人凝血因子，开发以终身治愈为目标的血友病基因治疗看起来并不容易。

       B型血友病的基因治疗项目进展略快于A型血友病的，原因在于FIX基因较小且结构较简单（单链），而FⅧ基因较大、结构较复杂（异二聚体）且活性较低。而AAV装配外源基因的能力仅为4~5kbp，FIX基因为1.2kbp而FⅧ基因为7kbp，因此AAV可以高效装配FIX基因但很难装配FⅧ基因，除非在FVIII删除不会影响活性的B结构域，使得基因仅剩余约4.4kbp，满足AAV的装配要求。

       部分A、B型血友病基因治疗试验结果

       注：BDD-FVIII, B-domain-deleted factor VIII B结构域删除的八因子

       对于B型血友病基因治疗，起初转染野生型FIX基因可使FIX在患者表达为正常水平的2-7%，能有效降低出血和可以减少输注重组人类第九凝血因子。为了进一步提高FIX表达水平，引用了具有更高特意活性的FIX基因变体Padua,使得患者FIX表达水平达到30%以上。一些患者能完全不依赖重组人第九凝血因子的输注，与此同时还有可能降低剂量，以降低可能的免疫反应和肝转氨酶升高。Spark与辉瑞联合开发的SPK-9001在1/2期试验中显示出良好疗效，后续的III期临床开发，商业化等由辉瑞全权负责。治疗A型血友病的SPK-8011的在1/2期试验中，患者对FVIII输注需求减少了95％。

       运动神经元疾病

       诺华收购的AveXis公司针对罕见的脊柱肌肉萎缩SMA的AVXS-101，有望成为第二个进入市场的SMA疗法，这种疾病以进行性、对称性肢体近端和躯干肌肉无力、萎缩为主要表现。当运动神经元存活基因1（SMN1）遗传缺失，特别是在位于脑干中的运动神经元中，会导致SMA。SMN基因有两个高度同源的拷贝：SMN1和SMN2。不同的是SMN1能编码完整功能的SMN蛋白，而SMN2无法独自提供足够的维持人体运动神经元生存所必需的全功能SMN蛋白。AVXS-101是将SMN1基因编入通过更容易透过血脑屏障并进入运动神经元的的AAV9载体，一次性静脉注射给药，使其表达SMN蛋白来进行治疗。

       AVXS-101的作用机制

       从I期试验结果看，15名0-6个月大的SMA-I型（最常见的亚型，占比约50%，起病急，病情重，患者一般在发病在0-6个月，2岁内去世）婴儿在接受治疗后均存活，且有14名婴儿在长到11.6个月大之后发现有运动功能改善。2016年7月AVXS-101获得FDA授予突破性疗法，2017年1月EMA将AVXS-101纳入优先药物制度(PRIME)作为SMA-I型患者潜在治疗方法。除了在进行SMA-I型婴儿的III期临床试验外，还有纳入SMA-II/III型的临床试验。2018年12月FDA接受AVXS-101用于9个月以下SMA-I型患者的上市申请并授予优先审评，将于2019年5月宣布结果。

       虽然2016年上市了首个用于SMA的药物Spinraza，是一种反义寡核苷酸（ASO），通过改变SMN2基因的剪接，以增加全功能性SMN蛋白的生产。但需要通过鞘内注射给药，将药物直接递送至脊髓周围的脑脊液中，存在一定的不良事件风险，如头痛、腰痛和呕吐，同时还需要患者每年接受注射。Spinraza 2018年为给Biogen带来17.24亿美元的收入，更有理由相信SMA患者会愿意为一次性治疗的基因疗法支付，即使可能是诺华透露的400万美元的价格。

       基因治疗的商业化挑战

       部分已上市的基因和细胞治疗产品价格（单位：美元）

       以一次性治疗为标榜的基因治疗上市后价格备受争议，Glybera在欧盟上市后因只有一名患者使用而决定退市。同样在欧盟上市的Strimvelis因需要在配备有骨髓移植等专业的机构开展治疗而鲜有患者选择。Luxturna在治疗方法上虽然比前者方便，但85万美元两只眼睛或42.6万美元一只眼睛的治疗价格还是让人望而却步。

       为了避免Luxturna商业上的失败，Spark推出了几种支付方法，与拥有约120万会员的Harvard Pilgrim医疗保健合作建立基于疗效的合同，若加入了Harvard Pilgrim的患者在接受治疗后不能通过光敏测试则向患者退还费用；还与Express Scripts(ESI，美国快捷药方公司)，美国最大的药品福利管理公司PBM公司合作，可以不经过治疗中心，直接将药物卖给患者或专业药房，增加Luxturna的患者可及性。同时还在与医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）探索建立Luxturna患者分期付款的可行性，以及给予部分患者到指定治疗中心接受治疗的差旅补助。

       从成本与收益分析角度看，有研究将A型血友病基因治疗与注射重组人凝血因子Ⅷ对比，在10年内，若基因治疗为100万美元，可获得8.33个质量调整寿命年QALYs，而注射重组人凝血因子Ⅷ为170万美元，可获得6.62个QALYs。因此，基因治疗更具有成本效益，若基因治疗的获益能超过10年的时间，这个结果会更可观。

       基因疗法商业化之路显然还有很多挑战，如何在为罕见病患者带来挽救生命机会的同时确保公司的盈利？

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