弗吉尼亚联邦大学健康中心（VCU Health）的医疗和支付关系管理副总裁Penny Trentham称，她所在的医院至少损失了一百万美元。

       大约七个月前，在位于美国弗吉尼亚州首府里士满市的弗吉尼亚联邦大学梅西癌症中心（Virginia Commonwealth University Massey Cancer Center）引入了基因疗法CAR-T。CAR-T作为一种利用人体免疫细胞对抗癌症的创新疗法，临床试验结果证明CAR-T可以为已经接受过其他治疗却无效的患者提供新的治愈希望。

       然而，CAR-T疗法十分昂贵，仅药物本身就花费数十万美元，而无法预估的住院治疗费用将总花费叠加至更高。而比费用高昂更现实的困难是，医疗机构和保险公司尚未对CAR-T疗法的保险支付达成普适的协议，双方只有依靠已经难以为继的过渡方案维持CAR-T疗法开展。

       但实际上美国医疗保险和医疗补助服务中心（CMS）在2018年4月就已经宣布，将分别为使用吉利德Yescarta和诺华Kymriah的患者提供40万美元和50万美元的医保支付，在此基础上，患者个人只需负担约20%的治疗费。讽刺的是，Trentham表示截止目前，梅西癌症中心没有就任何一位患者的任何一笔得到医疗保险支付。她有点担心，医院向患者方面收取的费用根本不足以抵偿提供CAR-T疗法带来的成本增加，“我们没有从保险公司得到报酬，这种状况已经持续数月。”

       Trentham的工作是推动医院和保险公司之间保险支付协议的订立，从而确保治疗服务能够得到报酬，“我可以理解保险协议制定的复杂性，尤其是对于CAR-T这种昂贵的疗法，但医院不能按时拿到报销款的现实不容忽视。”梅西癌症中心的遭遇并非个例，全美各地有很多医院都第一时间引入了CAR-T疗法，他们也同样面临患者医疗费用支付节奏的不确定性。

       CMS的大方承诺迟迟无法兑现

       CAR-T疗法已经上市超过一年半，但Medicare的治疗费用支付方案仍然停留在决策阶段，并没有给出具体实施细节。Medicare即美国联邦医疗保险，又称红蓝卡，由联邦政府向65岁以上老年人，或残障人士提供，报销范围可以覆盖参保人住院治疗费用的90%，Medicare之外患者的医疗费用则由其参保的私人保险公司报销。然而，美国的私人保险公司也正在围绕CAR-T疗法的费用报销制定一次性支付方案。

       不过，无论Medicare还是私人保险公司，最终的支付方案确定都还需要等待数月。在此期间，医疗机构能否收到足够的资金来支撑CAR-T治疗活动的开展，成了一个悬而未决的问题。

       医保支付方案实施细节的滞后，无疑会对CAR-T疗法在患者中发挥实际作用产生负面影响。据两家获得FDA批准CAR-T疗法上市的药企（吉利德和诺华）统计，目前美国约有130家医疗机构能够向患者提供CAR-T疗法，但只有累计不到2,000名患者接受了这种治疗。

       报销落地之困：产品定价难以确定

       梅西癌症中心是整个弗吉尼亚州对外提供经FDA批准的CAR-T两个的两个医疗机构之一。

       “医疗机构和保险公司尚未对CAR-T疗法的保险报销细节达成普遍的一致，包括医院最终能够获得多少报酬，是否有必要就某些特定费用向保险公司提供折扣以及治疗服务如何定价等。目前，保险公司按照一客一议的方式订立CAR-T的保险合同，这本身就会花费很长时间。“波士顿大学商学院教授Rena Conti在研究CAR-T等昂贵疗法的不同支付方式后，得出了这样的结论。

       难以合理进行产品定价，成了保险实施细节出台的瓶颈。类似像梅西癌症中心的医疗机构在定价中唯一可资参考的具体数据是药物的官方价格，但是CAR-T药物需经外科手术注射，手术器械和医生服务价格千差万别，医疗机构根本不具备预测作为CAR-T疗法定价基础的平均治疗费用金额所需的历史数据。

       “现在的处境真的很艰难，尽管每个人都在努力寻求答案，但在积累了足够多的CAR-T疗法临床经验之前，答案几乎不可能得出。然而，医院并不愿意接受CAT-T疗法拖宕很久的付款期限，” Trentham指出，“在理论上，得出产品定价结论之前，需要完成数百个临床案例。但是梅西癌症中心只做了四例。”

       让平均值估算变得更加困难的是，梅西癌症中心至今没有得到保险公司对其治疗的四名患者中的任何一名的报销款项。“我甚至不知道这些申请是否甚至已被受理。” Trentham补充道。

       产品定价之困：成本高企导致样本量难以积累

       采用CAR-T疗法的费用之高昂，曾经引发外界质疑。据外媒报道，当初诺华公布Kymriah定价为475000美元时，就有人指责Kymriah价格高得太过离谱，是诺华因为贪婪而漫天要价。

       但是CAR-T疗法费用高昂确是基于研发成本、生产工艺的客观现实，并且短期内难以改变，因为CAR-T疗法的药物是定制的，每个剂量都是将癌症患者的细胞运送到制药公司，由制药公司花费两到三周时间制作完成的。目前市场上共有两种经FDA批准的CAR-T疗法，即吉利德的Yescarta和诺华的Kymriah。Yescarta用来治疗成人淋巴瘤，Kymriah则用于治疗成人淋巴瘤以及儿童白血病。两家公司都拒绝透露他们一共生产了多少剂量的CAR-T疗法药物。

       随之而来的是，医疗机构必须在获得药物制造商认证之后，才能将CAR-T疗法引入到临床实践中。医疗机构需要以商业计划书的形式明确治疗费用的支付方式，并且拟定方案应对可能发生的财务损失。

       在Yescarta于2017年10月获批后不久，梅西癌症中心即着手启动了认证程序。在梅西癌症中心，CAR-T疗法的实施主体是细胞免疫治疗和移植计划。该计划的主任John McCarty博士表示，梅西癌症中心用了10个月时间来制定关于保持CAR-T疗法在院内可持续发展的商业计划。随后，高级医生和护士为治疗各个环节可能涉及的500多名医院工作人员开展了培训，以便让他们掌握正确进行CAR-T治疗的知识。

       McCarty表示，他并不确定医院为开展这些培训花费了多少钱。

       此外，作为前期准备工作的一部分，医院还进行过一次操作预演。2018年 5月7日，医院工作人员将一个盛装了有色液体的口袋放置在一个中型冷却器中运走，以此模拟将患者的细胞送到吉利德的加州工厂用于生产Yescarta的过程。大约两周后，梅西癌症中心从吉利德收到了一分低温冷冻的模拟CAR-T细胞，医院像对待真实CAR-T细胞一样为假细胞进行了解冻。

       值得注意的是，完备的商业计划书并不能覆盖所有问题。例如，尽管医院可以预见一些费用，包括常规检查的费用或CAR-T治疗的部分程序，但他们事先并不能确定患者是否能够对治疗反应良好，或者是否会有患者因为危险的副作用而需要再住院更久。凡此种种，都让医院难以估计CAR-T疗法的成本花费。

       “如果整个治疗最终变得复杂，我们只求得到的保险支付不要比成本更少。因此，我们需要积累更多治疗经验，只有这样，医院才能准确地定价，但这需要时间。” Trentham再一次强调了样本量的重要性。

       2018年8月，梅西癌症中心的医生利用吉利德的Yescarta治疗了第一名患者。自那以后，他们又陆续治疗了三名患者。McCarty表示，一旦医院与保险公司就某一特定患者达成保险协议，未来就可以更容易地与同一家保险公司合作，为不同的患者服务。“保险公司每批准一个新患者接受CAR-T治疗，协议的制定和决策过程就会更快一些。” McCarty补充道。

       CMS承认：Medicare在CAR-T疗法报销中的表现很失败

       私人保险公司一直在努力覆盖CAR-T疗法，一位医院发言人表示，与梅西癌症中心建立合作的所有保险公司都已经同意将CAR-T疗法纳入可报销的治疗方案范围。但是私人保险公司与医院在报销细节上的拉锯已经成为不容忽视的问题。

       例如，美国医院协会（AHA）支付政策和分析副总裁Joanna Hiatt Kim表示，很多医院都在制定CAR-T疗法的保险支付新方案，在这些新方案中，有的保险公司承诺支付药品的全部费用。然而，这并不意味着医院能够全额报销CAR-T治疗产生的所有费用。是否承担患者全部治疗费用，和实际向医疗机构支付多少费用，对保险公司而言其实是两项独立的决策。医院和保险公司需要反复协商来设定报销费率。

       相比私人保险公司，Medicare承保患者的处境更为艰难。医疗专业人士支出，医疗保险不能向医院支付足够覆盖与治疗相关的全部费用的现状，可能会阻碍医院提供治疗。如果Medicare没有选择与有丰富资金资源的大型学术医药中心合作，这种情况会更加严重。

       在3月4日的一次演讲中，美国医疗保险与医疗保障服务中心（CMS）负责人Seema Verma坦诚，Medicare的CAR-T支付系统是无效的。“CAR-T的故事是政府项目无法跟上技术创新的一个典型例子。”Verma表示，这种失败威胁着医院提供治疗的能力，因为他们不得不为每位医疗保险患者承担巨大损失。

       “在每个案例中，医疗机构会损失25万美元到50万美元，”在费城Fox Chase癌症中心负责CAR-T计划的Henry Fung博士指出，“CAR-T疗法很难拥有可持续性。可以预见，几乎所有社区医院都不会开设CAR-T计划。”

       如果支付问题得不到解决，医疗机构的损失将会随着时间的推移而扩大。商业上具有可及性的CAR-T疗法，对于许多Medicare患者仍然是一个可望而不可即的选项。据CMS预计，在2018年10月至2019年9月期间，将有累计373名患者接受过或将要接受CAR-T产品治疗。然而，实际上制药公司正在研究开发的CAR-T疗法可以帮助更多患有不同癌症的人，但前提是医疗机构愿意因此承担更多的治疗费用损失。

       “我们最关心的问题并不是CAR-T疗法个案的支付问题，如果每年承担10名患者的费用损失，医院是可以承受的，但是每年数千名患者的巨大损失，坦率地说，医院承受不起。“Hiatt Kim说道。

       此外，私人保险公司往往根据Medicare的报销政策而调整支付策略，因此政府做出任何决定其实会在整个医疗保健系统产生连锁反应。目前，联邦政府正在就CAR-T疗法保险支付的两个基本问题做决策：第一，确定Medicare在何种情况下将覆盖CAR-T疗法; 第二，确定Medicare对医院治疗费用的实际支付水平。

       在此期间，对于在医院接受CAR-T治疗的患者，Medicare会根据同类癌症治疗的平均护理费用向医院支付费用；同时，Medicare还将高达186,500美元的费用以抵扣药物成本。此外，Medicare还会给予医院一些额外付款。

       但显然，Medicare的付款无法完全弥补医院的成本，CAR-T药物本身起步价为373,000美元，而综合了治疗、护理后，整个疗法的花费会高得多。“如果医院需要为每一位接受CAR-T疗法的Medicare参保患者承担这样的损失，这种状况在经济的角度是难以为继的。” Trentham指出。

       CMS发言人表示，Medicare正在其法定权力范围内开展CAR-T治疗的支付方式研究，以确保这项医疗服务的可及性。

       在未来，Medicare是否会根据CAR-T疗法的平均成本向医院支付费用仍然是一个悬而未决的问题，因为这将涉及创建一个新的帐单代码，后者是Medicare一直拒绝做的事情。

       目前，Medicare向医院支付的费用总额尚未公开，CMS发言人表示，具体数据将于2019年春天发布。

       对于在可以提供化疗等其他治疗方法的输液中心以门诊手术的形式接受CAR-T治疗的患者而言，Medicare的支付更为慷慨，他们完全覆盖药物的费用，并在此基础上额外支付6％。

       宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心细胞治疗和移植主任David Porter博士表示，几乎所有接受过诺华公司生产的淋巴瘤CAR-T疗法Kymriah治疗的患者均在门诊就诊。Porter帮助开发了Kymriah，因此艾布拉姆森癌症中心在治疗患者方面拥有丰富的经验，这是其他医疗机构无法复制的优势。

       “并没有很多医生像我们一样，在门诊中对患者使用CAR-T疗法。” Porter也这样说。

       困境中的例外：患者并未感知支付压力

       尽管CAR-T疗法在医院和保险公司方面困难重重，但得以接受治疗的患者确实获得了较好的体验。

       虽然支付方案的制定十分复杂，患者和家属在很大程度上并不会参与医疗机构和保险公司关于他们的治疗将如何支付的具体细节的反复商讨。Aetna、Anthem、Cigna和UnitedHealthcare等大型私人保险公司的业务都已经覆盖了CAR-T疗法，但是他们都拒绝透露具体支付方案。

       对于32岁的加利福尼亚人Caitlin Buchanan来说，接受CAR-T治疗的过程很顺利。2017年1月，Buchanan被诊断患有原发性纵隔弥漫性大B细胞非霍奇金淋巴瘤，医生们尝试对她使用化学疗法和其他药物。 “化疗在很大程度上没有任何作用，” Buchanan回忆说，“我唯一可以接受的是CAR-T治疗。”

       她的保险公司Anthem在两到三周内就批准了这项治疗，Buchanan的等待时间只比获得一些影像结果略长。“这几乎令人难以置信，” Buchanan说，“我们原以为需要更长的时间。”

       Buchanan表示，Anthem承保了超出免赔额4,500美元以外的所有费用。

       在弗吉尼亚州，CAR-T项目虽然起步较晚，但发展稳定。McCarty从头制定CAR-T疗法的推广计划，培训医院工作人员。他向弗吉尼亚州内的其他医生广泛推广CAR-T疗法，以便他们可以将患者转介给他。但是，McCarty很矛盾，他不想同时接纳太多患者， “我们不希望同时接纳五名病人，这会让我们的工作超负荷，从而造成治疗的效果低于预期。”

       McCarty预计，在未来一年内，CAR-T疗法的临床应用会出现加速，“届时，梅西癌症中心每月可以用CAR-T疗法治疗一到两名患者。”此外，他希望梅西癌症中心能够很快通过诺华认证，向患者提供Kymriah，“如果梅西癌症中心可以参加其他CAR-T疗法的临床试验，就更好了。”

       CAR-T疗法在中国的最新进展

       镜头转向国内，尽管美国医院与保险机构之间关于费用报销的争论喋喋不休，动脉新医药梳理后发现，无论是已经在海外上市的Yescarta、Kymriah，还是本土生物科技企业自主研发的CAR-T产品，都还远未触达患者。

       产品引进

       关于Yescarta。2017 年4 月，上海复星医药集团与美国Kite制药在中国上海设立合作企业复星凯特，后者拥有Kite已获批上市产品Yescarta和后续两个TCR产品在中国的研发、生产以及商业化的授权许可。

       2018年5月，复星凯特向国家食品药品监督管理局药品审评中心（CDE）递交FKC876 （即Yescarta）新药临床试验（IND）；同年8月，CDE正式批准FKC876的IND申请。Yescarta在中国的目标人群是18~65岁复发难治性B细胞淋巴瘤患者。

       2018年11月，复星凯特正式启动Yescarta的开放性临床试验。

       关于Kymriah。2018年9月，诺华与西比曼生物就Kymriah达成战略合作，西比曼将负责Kymriah在中国的生产和供应，诺华则拥有Kymriah的独家营销许可权利。根据合作协议，诺华以4000万美元收购西比曼生物9%股权，作为交易对价，西比曼允许诺华在全球范围内使用其部分CAR-T相关技术，并负责Kymriah的制造工艺，诺华则负责Kymriah在中国的分销、产品注册及商业化。

       自主研发

       本土生物技术企业对于CAR-T的研发热情一直很高，根clinicaltrials.gov统计，200余项CAR-T临床试验(包括研究者发起的)正在国内开展，甚至超过CAR-T在美国的临床试验数量。

       南京传奇。2017年12月，南京传奇向CDE提交LCAR-B38M的IND申请，成为国内首个提交IND申请的CAR-T疗法，LCAR-B38M选择的适应症为多发性骨髓瘤。2018年3月，CDE批准LCAR-B38M的IND申请。

       药明巨诺。2017年12月，药明巨诺向CDE提交其自主开发的CAR-T产品JWCAR029的IND申请。2018年6月，JWCAR029获得国内首个以CD19为靶点的CAR-T产品IND批件。JWCAR029的适应症为复发难治淋巴瘤和白血病。

       恒润达生。2018年7月，恒润达生的抗人CD19 T细胞注射液分别就淋巴瘤和白血病获得两个IND批件；同年12月，恒润达生的抗人BCMA T细胞注射液获得IND批件，适应症为多发性骨髓瘤。据悉，抗人CD19 T细胞注射液已经启动临床试验，并完成首例患者入组。

       银河生物。2018年10月，银河生物的抗 CD19 分子嵌合抗原受体修饰的自体 T 淋巴细胞注射液获得CDE的IND批件。

       科济生物。2019年1月，科济生物生物针对GPC3靶点的CAR T药物获得IND批件，用于治疗实体瘤；同年2月，科济生物针对BCMA靶点的CAR T药物获得IND批件，用于治疗多发性骨髓瘤；随后的3月，科济生物的人源化CD19自体CAR T细胞注射液IND申请通过CDE的默示许可，用于治疗复发/难治非霍奇金淋巴瘤。

       重庆精准生物。2019年2月，重庆精准生物pCAR-19B细胞自体回输制剂获得IND批件，用于儿童和成人复发难治性急性淋巴细胞白血病。

       此外，还有数十个CAR-T产品的IND申请已经受理，等待审批。CAR-T产品在国内的临床试验或许将在2019年进入集中爆发期，这也是我们在此时此刻关注CAR-T产品在大洋彼岸上市状况的原因。我们希望在国内推动CAR-T商业化的厂商能够未雨绸缪，让CAR-T成为真正惠及更多患者的疗法。

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