英国制药企业阿斯利康（AstraZeneca）近日宣布，欧盟委员会（EC）已批准降糖药Farxiga（安达唐，通用名：dapagliflozin，达格列净）一个新的适应症：作为胰岛素疗法的口服辅助治疗药物，用于接受胰岛素治疗但血糖水平控制不佳并且身体质量指数（BMI）≥27kg/m2（超重或肥胖）1型糖尿病（T1D）成人患者，改善其血糖控制。该药之前已获欧盟批准，作为饮食和运动的辅助手段，治疗2型糖尿病（T2D）成人患者，以改善血糖控制，该药还具有减轻体重和降低血压的额外益处。但此次欧盟仅批准了Forxiga 5mg剂量，10mg剂量尚未批准治疗T1D。
Forxiga是欧洲批准作为胰岛素辅助疗法治疗T1D的首个口服药物，是欧洲批准治疗T1D的首个选择性SGLT-2i，也是阿斯利康首个获批治疗T1D的药物，该药将解决胰岛素治疗血糖控制不佳的T1D患者群体中存在的显著未满足医疗需求。除了欧盟之外，Farxiga治疗T1D的新适应症申请目前也正在接受日本和美国的监管审查，预计将分别在2019年上半年和下半年获得审查结果。
此次新适应症获批，是基于评估治疗T1D的III期临床项目DEPICT的数据。该项目包括两个III期临床研究DEPICT-1（NCT02268214）和DEPICT-2（NCT02460978），均为24周、随机、双盲、平行组对照研究，在接受胰岛素治疗但血糖水平控制不佳的T1D患者中开展，评估了两种剂量Farxiga（5mg和10mg）作为胰岛素的一种口服辅助疗法，对患者血糖控制的影响。DEPICT-1的短期（24周）和长期（52周）数据以及DEPICT-2的短期（24周）数据显示，在第24周和第52周，与安慰剂相比，两种剂量Farxiga（5mg和10mg）使糖化血红蛋白（HbA1c）、体重、每日胰岛素总用量从基线实现了统计学显著及临床意义的降低。安全性方面，DEPICT临床项目中Forxiga治疗T1D的安全性与该药治疗T2D的安全性一致，但与安慰剂组相比，Farxiga治疗组有较高比例的患者发生糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件。DKA是一种常见的糖尿病并发症，在T1D患者中的发生率比T2D患者中要高。
SGLTi治疗T1D竞争格局&美欧监管机构对DKA风险截然不同的态度
Farxiga的活性药物成分达格列净是一种首创（first-in-class）的选择性钠-葡萄糖协同转运蛋白-2抑制剂（SGLT-2i），主要通过抑制表达于肾 脏的SGLT2（是一种转运蛋白，参与肾 脏近端肾小管的葡萄糖重吸收作用），减少肾 脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而达到降低血糖水平的效果，并且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。
目前，SGLT-2i在T2D治疗方面已经取得了巨大成功，已有多款该类降糖药上市并取得了重磅销售。但除了探索T2D中多个细分群体（如伴有肾损害、心血管病史、心血管高危）的治疗潜力外，也有药企瞄准了T1D领域，阿斯利康并非这方面的唯一玩家。2018年12月，安斯泰来降糖药Suglat（ipragliflozin L-proline，伊格列净L-脯氨酸）获日本批准，用于T1D的治疗。礼来和勃林格殷格翰也正在开发Jardiance（empagliflozin，恩格列净）治疗T1D，已处于III期临床。该药的市场竞争力不容小觑，得益于FDA已批准的降低心血管事件风险方面的扩展适应症，其市场份额正在稳步上升。根据EvaluatePharma共识预测，Jardiance在2024年将成为全球第三大畅销糖尿病药物，同时也是最畅销的SGLTi，年销售额预计将达到35.1亿美元。同时，强生也正在开发Invokana（canagliflozin，卡格列净）用于治疗T1D，但临床推进方面落后于其他对手。而赛诺菲/Lexicon降糖药Zynquista（sotagliflozin，索格列净）正在接受欧盟的审查，预计2019年上半年收到审查结果。
值得注意的是，Zynquista是一种SGLT-1/SGLT-2双效抑制剂，近日在美国监管方面遭到了FDA的拒绝，尽管赛诺菲在声明中并没有提及具体的原因，但之前的FDA内部审查及顾问委员会会议均对该药的DKA风险表达了高度关注。在已开展的3项III期临床研究中，与安慰剂相比，Zynquista的DKA风险增加了8倍以上。
而Farxiga也并非不存在DKA风险，事实上该药在临床研究中治疗T1D时与安慰剂相比也升高了DKA风险。欧洲药品管理局承认这一风险，却仍然批准了Farxiga。FDA对此则采取了更为谨慎的态度，对Zynquista给予了直接拒绝。据此，有行业分析师认为，Farxiga治疗T1D适应症在美国方面的审查结果不容乐观，而Zynquista在欧盟方面或将大概率获得批准。
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